Analisis molecular de la mucopolisacaridosis I, la mucopolisacaridosis II i la leucodistrofia metacromatica en pacientes españoless


Analisis molecular de la mucopolisacaridosis I, la mucopolisacaridosis II i la leucodistrofia metacromatica en pacientes españoles

Autor/a: Gort i Mas, Laura

Tutor/a: Vilageliu i Arqués, Lluïsa

Departamento/Instituto: Universitat de Barcelona. Departament de Genètica

RESUMEN

La mucopolisacaridosis I, la mucopolisacaridosis II y la leucodistrofia metacromática son tres enfermedades lisosomicas hereditarias.

Las tres se deben al defecto funcional de una enzima  que es incapaz de degradar las macromoléculas procedentes del recambio celular. Estos sustratos a medio degradar acumulan en las células y son los causantes del deterioro y empeoramiento de la clínica de forma progresiva. Los pacientes con estas enfermedades presentan un curso fatal, con cuadro degenerativo progresivo severo y, en algunos casos, dismorfia, alteraciones óseas diversas, afectación ocular y organomegàlies.

La mucopolisacaridosis I o enfermedad de HurlerlScheie (MPS I; MIM 252800) es una enfermedad hereditaria de acumulación lisosómica producida por la deficiencia de la enzima alfa-L-iduronidasa. Esta enzima participa en la degradación de los glucosaminoglicanos heparan sulfato y dermatán sulfato. Es una enfermedad autosómica recesiva. Los pacientes con MPS I presentan hepatoesplenomegalia, deformidades esqueléticas, rasgos faciales toscos, rigidez de articulaciones, retraso mental, sordera y opacidad corneal.

Se clasifican los pacientes en tres formas según de edad de aparición de los síntomas: Forma severa o Hurler, forma intermedia o HurlerlScheíe y forma leve o Scheie. El gen que codifica para la alfa-L-iduronidasa (IOUA; EC 3.2.1.76) está localizado en locus 4p16.3, ocupa 16 kb, tiene 14 exones y un transcrito de 2.7 kb que codifica para una proteína de 653 aminoácidos. Hasta la actualidad se han descrito una cuarentena de mutaciones diferentes en el gen IOUA y algunas de ellas se han visto con cierta frecuencia. También se han identificado una treintena de polimorfismos en el gen IOUA. Se han estudiado 27 pacientes españoles con MPS I; los 54 alelos estudiados, en 32 (un 59.3%) se ha Identificado la mutación W402X, en 5 alelos (9.3%) se ha identificado la mutación P533R y en 4 (7.4%) la mutación Q70X. Así pues, con el estudio de estas tres mutaciones se cubre un 76% de los alelos de la enfermedad y un 63% de los genotipos, lo que hace recomendable comenzar el estudio de nuevos pacientes analizando estas tres mutaciones. Asimismo, ya anteriormente se había descrito que estas mutaciones estaban asociadas a la forma severa de la enfermedad, y los resultados en pacientes españoles refuerzan estas observaciones.

La mucopolisacaridosis II o enfermedad de Hunter (MPS II; MIM 309 900) es una enfermedad hereditaria de acumulación Iisosòmica producida por la deficiencia de la enzima iduronat-2-sulfatasa. Esta enzima participa también en la degradación de los glucosaminoglicanos heparan sulfato y dermatán sulfato. Es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X.

Los pacientes con MPS II presentan una clínica muy similar a la que presentan los pacientes con MPS I, con la salvedad de que los pacientes Hunter no suelen presentar opacidad corneal. Se clasifican los pacientes en tres formas según la afectación neurológica: Forma severa, forma intermedia y forma leve. El gen que codifica para la iduronat-2-sulfatasa (LOS, EC 3.1.6.13) está localizado en locus Xq28, ocupa 24 kb, tiene 9 exones y un transcrito de 2.3 kb que codifica para una proteína de 550 aminoácidos. Respecto a las mutaciones descritas en el gen mismos, se ha visto que entre un 15 y un 20% de los pacientes presentan grandes deleciones o reordenamientos del gen, respecto a las mutaciones puntuales hasta la actualidad se han descrito unas doscientas de diferentes .Casi todas son de carácter particular, o sea que cada familia presenta una mutación diferente. Los exones que presentan mayor número de mutaciones son el exón III, V, VIII y IX. Se han estudiado 36 pacientes españoles con MPS II, 4 de ellos (11.1%) presentan una deleción total, parcial o un reordenamiento del gen, los 32 restantes presentan 26 mutaciones puntuales diferentes, 21 de las cuales han sido descritas por primera vez . Todas las mutaciones puntuales se han identificado en una sola familia a excepción de las mutaciones G374G y R443X que se han identificado en tres pacientes cada una, y la R468Q que se ha identificado en dos pacientes. Esto muestra que en esta enfermedad existe una gran heterogeneidad alélica. Los exones que presentan más mutaciones en los pacientes españoles son el VIII y el IX. La existencia de esta gran heterogeneidad genética en esta enfermedad dificulta el poder establecer una correlación genotipo-fenotipo, sólo los pacientes que presentan grandes deleciones o reordenamientos del gen se ha visto que presentan siempre la forma severa de la enfermedad. El hecho de que cada paciente í cada familia presente una mutación diferente hace difícil el poder establecer una estrategia de búsqueda de mutaciones, ya que cada nuevo caso conlleva el estudio del gen entero, es por ello que se considera que una buena estrategia de cara aldiagnóstico de las familiares femeninas de los nuevos pacientes es el estudio indirecto por marcadores polimórficos intra y / o extragénicos próximos al gen.

Logo de la colección(…) sigue en el enlace.

http://tdx.cat/handle/10803/22708

dos tesis mas:

Estudio de la proteina transportadora de la hormona de crecimiento en los transtornos del crecimiento y en las alteraciones de la nutrición

http://tdx.cat/handle/10803/4411

Anàlisi genètica i molecular de les malalties Gangliosidosi GM1 i Morquio B

http://tdx.cat/handle/10803/1881

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Publicado por

mpspapas

Papa de dos nenas MPS

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