A la caza del asesino de mi hijo. (el paciente Nº 0)


La historia de una familia buscando un diagnóstico para su hijo.
Al final lo han podido encontrar analizando todo el genoma, elemento a elemento.
Hasta que por fin han dado con él. Con el asesino de su hijo.
Una historia poderosa, con muchas cosas en común con la nuestra…
¿Cuántos niños habrá por ahí sin un diagnóstico? Con el asesino suelto


Hunting down my son’s killer

Hemos encontrado el asesino de mi hijo.
Nos costo tres años.
Pero lo hicimos.

No.No es exactamente así.
Debo aclarar un punto: mi hijo está muy vivo.
Sin embargo, mi esposa Cristina y yo hemos sido encontrado responsable de su muerte.

Mi hijo Bertrand tiene una enfermedad genética nueva. Paciente 0.

Para encontrarlo, un equipo de científicos de la Universidad de Duke utiliza todo el exoma secuenciación (una variante de la proteína centrada en la secuenciación del genoma completo) sobre mí, mi esposa y mi hijo.
Hemos descubierto que mi hijo heredó dos diferentes (aun,mucho mas único) mutaciones en el gen de la misma – el gen NGLY1 – que codifica la enzima N-glicanasa 1.

En consecuencia, él no puede fabricar esta enzima.
Mi hijo es el único ser humano, que se sepa, que carece de esta enzima.

Me estoy documentando en nuestro viaje al más improbable de los diagnósticos.

Esta es una historia sobre el tipo de esperanza que solo la ciencia puede proporcionar.

[Un artículo de acceso abierto en The Journal of Medical Genetics contiene los resultados detallados de un experimento innovador que le diagnosticaron.]

Normal

Aparte de la ictericia grave, Bertrand fue normal al nacer. Durante dos meses, se desarrollo con normalidad.
A los tres meses, su desarrollo se había reducido, pero estaba “dentro de las variaciones normales.” A los seis meses, tenía poco o ningún control del motor… Algo no iba bien.

“Daño cerebral”

Bertrand tenía ocho meses de edad cuando se reunió con su neuro pediatra, por primera vez – justo después de nuestro traslado a Utah.
Yo estaba dando mi primera clase en la facultad el día de su examen, y después de salir, me encontré con un diluvio de correo de voz y mensajes de texto de mi esposa.
Mi corazón saltó. El pediatra pensó que  Bertrand tenía daño cerebral… una resonancia magnética prevista para la semana siguiente.

No hay daño cerebral

La resonancia magnética mostró una apariencia saludable y normal del cerebro. Por lo tanto, su caso se derivo a otro neurólogo pediatra. El neurólogo confirmó que tenía un trastorno del movimiento, pero su presentación fue “desconcertante”: no tenía ni característica de la corea , ni la ataxia . El neurólogo ordenó una ronda de análisis de sangre.  Esta fue la primera de docenas de las extracciones de sangre por venir.

La primera sentencia de muerte

Los resultados de laboratorio reportaron “sólo” una anomalía:  extremadamente elevado de alfa-fetoproteína (AFP) en relación con lo que debería haber sido para su edad.
Sólo un puñado de trastornos conocidos causar elevación de la alfa-fetoproteína. Sólo uno de ellos se encuentra en la intersección de trastorno del movimiento y la elevación de la AFP: la ataxia telangiectasia (AT).
AT es una enfermedad degenerativa y fatal, trastorno incurable, intratable.
A mi esposa y  mi se nos encoge  el corazón.

¿Es usted pariente?

Debido a que  es un trastorno genético autosómico recesivo , esta sería la primera de las  muchas veces que a mi esposa y a mi  nos preguntan:
¿Seguro que ustedes dos  no están emparentados (onsanguinidad)?
Soy de las tierras agrícolas de Ohio y descendiente del norte de Europa. Mi esposa es multigeneracional de Puerto Rico.
Podemos rastrear los árboles genealógicos atrás durante siglos… No…No estamos relacionados.

Genética para los programadores

[Nota: Mi educación formal en la biología es de dos meses en la escuela secundaria. Por favor perdonen si cometo algún error.]
Para entender por qué todos los médicos nos preguntaban si estábamos relacionados y cómo procedieron para el diagnóstico final de Bertrand , usted necesita entender cómo “trabajan” los genes y las mutaciones .

ADN

Su genoma contiene toda la información necesaria para usted (usted como cuerpo fisico).
Su genoma se transcribe en el ADN – una codificación molecular de una lengua con sólo cuatro letras: A, C, T y G.
(A, C, T y G representan adenina, citosina, timina y guanina.)
A, C, T y G son a la vida lo que 0 y 1 son los equipos informaticos.
Lo que es importante en la vida, como en la informática, es cómo estas secuencias de codifican la información o la computación.
En informática, una secuencia como 00000100 puede significar “añadir en su lugar”, por lo que 000001000 0001 0010 podría significar “sumar el número en el registro 1 hasta el número 2 en el registro”.

… el código genético estándar

En informática, la mayoría de las computadoras se ejecutan en el conjunto de instrucciones x86.
Sorprendentemente, en la vida, existe también un conjunto de instrucciones dominante – el código genético estándar, como se describe en la tabla codón de ADN .
El código genético es un conjunto de instrucciones para fabricar proteínas, mediante el encadenamiento de aminoácidos individuales.
El código genético se compone de instrucciones llamadas codones.
Cada codón es una secuencia de tres letras en el ADN que codifica un aminoácido o bien para insertar o el comando “construcción de parada de esta proteína.”
Por ejemplo, el codón TTG significa “insertar una leucina.”
Con cuatro letras en el alfabeto, hay 4 3 = 64 codones posibles, pero sólo hay 25 instrucciones genéticas, ya que algunos codones codifican el mismo aminoácido y varios codificar “parar”.

Los genes

En el genoma humano, un gen es una unidad funcional – algo así como el código de un procedimiento en un programa. Cada uno está compuesto de exones (secuencias de codones que están implicadas en la expresión de la proteína) e intrones (secuencias ignorados que tienen aproximadamente el mismo efecto que los comentarios de código).
Los exones describir una secuencia de aminoácidos que se pliegan en una proteína.
Cuando un gen se compila en una proteína – por lo general como una enzima – la enzima que actúa como una función dentro de la célula: las enzimas permiten que la reacción de las moléculas en moléculas de entrada salida.
Con la excepción de los hombres y los cromosomas sexuales, los seres humanos tienen dos versiones de cada gen, uno de su madre y la otra de su padre.
Tener dos versiones funcionalmente similares de cada gen proporciona redundancia.

Mutación y evolución

Esta redundancia en los genes es una poderosa protección contra las mutaciones.
Una mutación es una alteración del código genético de un organismo.
Algunas mutaciones cambiar una letra A otra, por ejemplo, T a A, o A a G.
Esto podría cambiar el aminoácido que se introduce, como en TTT (fenilalanina) para TTA (leucina), o no, como en TTA (leucina) para TTG (leucina).

Un “Deje” de mutaciones

Aunque poco frecuente, también es posible que una mutación para convertir un codón en la “parada” de instrucciones, que termina prematuramente la producción de la proteína, por ejemplo, TGG (triptófano) -> TGA (parada). Esto se llama una mutación sin sentido, porque la proteína resultante rara vez es capaz de realizar la tarea de la original.

Mutaciones del marco

Algunas mutaciones insertar o borrar un número arbitrario de las letras. Si el número cambiado es divisible por tres, los codones después de la inserción o deleción leído correctamente, lo que se llama una mutación en marco. En fotograma mutaciones puede alterar ligeramente la funcionalidad de la proteína. (Estos pueden destruir  también la funcionalidad .)
Si el número cambiado no es divisible por tres, los codones después de la inserción o supresión será ilegible. Esta es una mutación de desplazamiento de marco.
En la mayoría de los casos, cuanto más tarde se produce la mutación en el gen , más funcional serála proteína resultante . (Pero, como hemos aprendido con el tiempo, con Bertrand, incluso una mutación de cambio de marco en el final de un gen la proteína resultante a veces se rompe .)

Entonces, ¿qué sucede?

Cuando se produce una mutación, hay cuatro posibilidades para el mutante:

  1. No pasa nada.
  2. Algunas mutaciones no afectan la funcionalidad (o la estructura) de la proteína resultante. Pero, incluso si la mutación se rompe la proteína, puede no haber ningún signo . Si la versión redundante del gen del otro padre es capaz de producir suficiente cantidad de la proteína, no hay síntomas. Esto es lo que suele ocurrir. La redundancia es genial!
  3. Insuficiencia.
  4. Si el otro gen no puede producir suficiente proteína, no habrá síntomas que van desde el apenas perceptible a la severa y / o fatales.
  5. Daño activo.
  6. Si el gen mutante produce una nueva proteína que es activa perjudicial, habrá síntomas. Cuando un solo gen anormal causa problemas, es untrastorno autosómico dominante .
  7. Evolución.
  8. Si el gen mutante produce una mejor, la versión más eficaz de la proteína, el individuo resultante es más “ajuste”. Aumenta la probabilidad de supervivencia y reproducción.

Los trastornos autosómicos recesivos

Los trastornos autosómicos recesivos como AT suceder cuando de otro modo inofensivas (pero funcional) los genes mutantes reunirse de nuevo con ellos mismos.
Si dos descendientes de la raza original mutante, y ambos llevan una copia del gen mutante, hay una posibilidad de uno de cada cuatro que un niño determinado de ellos van a heredar las dos copias del gen mutante.
Por ello, muchos trastornos genéticos están asociados con determinados grupos o situaciones de geografías donde aumenta la probabilidad de un ancestro común mutante.
Cuando una persona hereda dos versiones del mismo gen mutante, los padres son (por lo general muy lejano) primos.
Sin embargo, Cristina y yo somos (demostrable) no están relacionadas.
Sin embargo, Bertrand tiene un trastorno autosómico recesivo.

Las acusaciones de infidelidad

No ayuda que Bertrand se parezca mucho más a Cristina que a mi. Después de las afirmaciones de confianza que no estabamos relacionados, la mayoría de los nuevos médicos de Bertrand para los próximos dos años podría encontrar una manera de apartar a mi esposa a un lado y decirme a mi a solas:

-“¿Hay alguna posibilidad de que usted no sea el padre de Bertrand?”
Este no es el caso.

En el conjunto vacío

Una vez que el choque del “momento” diagnóstico se disipó,y  se comenzó a investigar. En pocos días, estábamos convencidos de que Bertrand no tenía el diagnostico correcto.
A pesar de que había elevado la AFP y un trastorno del movimiento, su presentación difería en lo descrito de la literatura médica. Tuvimos la prueba genética para AT, y, como era de esperar, fue negativa. A los 10 meses de edad, la intersección de los síntomas de Bertrand lo llevó a un conjunto vacío. Con cada nuevo descubrimiento, el conjunto vacío seguía recibiendo vacío.

Su mejor acierto..

Pequeños hallazgos aparecieron en los próximos meses. Cada hallazgo provocó nuevas rondas de hipótesis y pruebas (negativo).

Hemos encontrado niveles elevados de alanina aminotransferasa (ALT) yaspartato aminotransferasa (AST) , que apunta a la disfunción hepática.

Sin embargo, un examen completo por un gastroenterólogo no resultó en nada. Mentalmente, el desarrollo de Bertrand se detuvo alrededor de 8 meses de edad, y es ahí donde permanece hoy en día, a pesar de que es ahora de 4 años de edad. La peculiar naturaleza del caso de Bertrand estaba atrayendo la atención de los especialistas que querían tomar una foto de un diagnóstico. Ninguno tuvo éxito.

La sentencia de muerte próxima

A unos 15 meses de edad, vino el “gran hallazgo” siguiente .
-Hemos encontrado oligosacáridos , cadenas de azúcares simples, en su orina.
Este hallazgo llevo  inmediatamente a una familia  de trastornos genéticos: los errores innatos del metabolismo celular .
Grupos específicos dentro de esta familia incluyen oligosaccharidoses, lisosomales, los trastornos congénitos de la glicosilación y trastornos mitocondriales.
(Ahora sabemos que Bertrand creó una nueva categoría en esta familia de enfermedades:. Un trastorno congénito de la glicosilación )
La esperanza de vida de Bertrand se redujo de dos a tres años.
No sabíamos que tenía, pero los trastornos todos (ultra-raros) tienen nombres como:
Alfa-Fucosidosis
Alfa-Manosidosis
Alfa-N-acetilgalactosaminidasa Deficiencia
Aspartylglycosaminuria
El beta-Manosidosis
Galactosialidosis
La enfermedad de Gaucher
Glucogenosis tipo II (GSD II)
Gangliosidosis GM1
Gangliosidosis GM2
GSD II (glucogenosis tipo II)
Que la enfermedad de células
Mucolipidosis II
Mucolipidosis III
Enfermedad de Pompe
Pseudo-Hurler Polydystrophy
Enfermedad de Sandhoff
Enfermedad de Schindler
Sialidosis

Opciones

Con la excepción de los trastornos mitocondriales, estos trastornos tienden a ser causada por la incapacidad de producir una enzima necesaria para algún componente del metabolismo celular.
En teoría, la introducción de esta enzima ausente en las células del cuerpo podría detener la progresión de la enfermedad.
En un pequeño número de casos, la enzima puede ser sintetizada, aunque la entrega de la enzima a todas las celdas es un desafío complejo para la industria farmacéutica.
(Es difícil obtener muchas moléculas más allá de la barrera sangre-cerebro .)
Pero, en la mayoría de los casos, la “humanidad” no sabe cómo sintetizar la enzima.
Como resultado, la única posibilidad de entrega de la enzima que falta, es un trasplante de médula ósea.

Creación de una quimera

En un trasplante de médula ósea, la médula ósea con células madre productoras del destinatario es  reemplazada por la médula ósea con células madre productoras del donante.
Las células madre son capaces de convertirse en muchos tipos diferentes de células, y como tal, juegan un papel importante en el crecimiento y la reparación.
A medida que proliferan las células madre del donante, el receptor se convierte en una artificial quimera : un organismo híbrido con células procedentes de dos fuentes genéticas distintas.
Cuando las células del donante producir la enzima que falta, puede ser suficiente para que el cuerpo funcione correctamente, o por lo menos, mejor.

Duke

Pocas semanas después de encontrar oligosacáridos, habíamos iniciado las pruebas de sangre para delimitar qué trastorno específico (y que enzima que falta) …que era.Viajó a la Universidad de Duke para reunirse con el Dr.Joanne Kurtzberg ,  experto en trasplantes de médula ósea con células madre para el tratamiento de errores innatos en el metabolismo.

Antes de correr el riesgo con Bertrand en un trasplante de células madre (con una tasa de mortalidad de aproximadamente el 30%), el Dr. Kurtzberg quería saber exactamente qué enfermedad tenía. Por lo tanto, nos encontramos con los genetistas del Dr. Vandana Shashi y Schoch Kelly.
Hemos estado trabajando con ellos  y su equipo desde entonces.

La epilepsia y la pérdida de materia blanca

En Duke, el equipo de neurología realizó un electroencefalograma y una resonancia magnética .
Se encontró que algo “extraño”, “probablemente epiléptico”  hacia “estragos” en la actividad de su cerebro. (A día de hoy, sus EEG convocan una multitud de curiosos.)
La resonancia magnética mostró que su cerebro había retrasado la mielinización. Su cerebro estaba perdiendo (o no, ganando) la sustancia blanca (o, funcionalmente hablando, la infraestructura de red).
Este hallazgo es consistente con la leucodistrofia – a menudo causada por los errores innatos del metabolismo celular.

Fuera de las opciones

Antes de salir de Duke, el Dr. Kurtzberg nos dijo, con franqueza pero con compasión, que cualquiera que sea el trastorno Bertrand había, que había ido demasiado lejos para beneficiarse de un trasplante de médula ósea.
Nos fuimos de alli, aplastados.

Centrándose en el tratamiento

Después dela visita en  Duke,  cambió un poco nuestra “energía”, desde el diagnóstico hasta el tratamiento.
El descubrimiento de que muchos de los movimientos anormales de Bertrand eran en realidad las convulsiones fue desconcertante.
De hecho, Bertrand tenía tres tipos de crisis epilépticas mioclónicas “sacudidas” convulsiones, ataques de ausencia en blanco, la mirada fija “y atónicas” drop “.
A los pocos meses, comenzó a experimentar convulsiones tónicas con contracciones musculares dolorosas prolongadas, de todo el cuerpo.
Bertrand comenzóa tomar  Keppra, un medicamento anticonvulsivo ampliamente recetado.

Dieta cetogénica

Cuando Keppra resultó ser sólo parcialmente eficaz para controlar su epilepsia, probamos la dieta cetogénica .
La dieta cetogénica es una estricta dieta alta en grasas, que obliga al cerebro a cambiar de la glucosa a los cuerpos cetónicos por su combustible primario.
En la dieta cetogénica, por cada gramo de hidratos de carbono y / o proteínas que Bertrand comia, “comia” de Bertrand otros cuatro gramos de grasa.
La dieta ha sido ampliamente estudiada y prescrita, pero gran parte es desconocida en cuanto a por qué funciona en muchos casos de epilepsia intratable.
En la dieta, las incautaciones en que  Bertrand caída se detuvieron  casi por completo, y los restantes tipos de convulsiones disminuyeron  considerablemente.
Pero, en cuando a las convulsiones tónicas…, empezamos a buscar más opciones.

No hay lágrimas

A veces, un síntoma es demasiado obvio como para darse cuenta. Pero, a casi dos años, nos dimos cuenta de Bertrand no tenía lágrimas.
Podía llorar. Pero él nunca hizo nada para tener que llorar.
Una rápida búsqueda en google para encontrar alacrimia síndrome de Allgrove .
Por ahora, habíamos probado y agotado todos los errores “conocidos” innatos del metabolismo celular, por lo que estabamos dispuestos a seguir buscando.

Para el NIH

Cristina se puso en contacto con el Dr. Stratakis en el NIH, un especialista en Allgrove.
La presentación inusual de los sintomas de Bertrand despertó el interés de la Dra. Stratakis, por lo que  Cristina y Bertrand tuvieron que volar a ir al National Institutes of Health (NIH).
Para adivinar que Bertrand probablemente  no tenía Allgrove, pero que valdría la pena una prueba genética.
La prueba genética fue negativa.
En el NIH, finalmente llegaron a la conclusión de que Bertrand podría tener el síndrome de Rett masculina o, posiblemente, Schinzel Giedion- .
Mientras que fenotípicamente parecia similar al de Rett, las pruebas posteriores demostraron que no tenía este desorden.

La opción nuclear: ACTH

Como las crisis dolorosas de Bertrand tónicas aumentaron en intensidad y frecuencia, nos desesperamos para detenerlas.
En algunos casos de epilepsia intractable, altas dosis de ACTH las paran. En un golpe de suerte, la ACTH trabajó para Bertrand.
Sin embargo, las inyecciones de hormonas dos veces al día tienen efectos secundarios.
Se hincho al doble de su peso.
Su cabello quedo muy fragil.
Creció el vello facial.
También estuvo en un estado permanente de rabia.
Imagínese tomando un tren-cohete a través de la pubertad a los dos años de edad.
…Sin embargo, los ataques se habían marchado.

Experiencia cercana a la muerte

El fin de la ACTH y la dieta cetogénica vino de repente.
El ACTH “machaco” el sistema inmunológico de Bertrand.
Después de un par de meses, contrajo una infección respiratoria severa.
Nuestro pequeño de dos años de edad, estaba tan lleno de líquido que no podía moverse.
Cada segmento de su cuerpo se hinchó, se parecía a un pez de globo.
Pensamos que iba a morir.
Para salvarlo, se le quitó ACTH y la dieta cetogénica y enchufado a una serie de tubos, cables y antibióticos.
Tenía el aspecto de los ciBorg.

Risa

La mañana después de Bertrand fue apartado de la ACTH y la dieta cetogénica, nos enteramos de algo que no habíamos oído antes: la risa.
Sin embargo, tener a la muerte tan cerca de su cuerpo hinchado postrado en su cama del hospital… y se estaba riendo. Miraba la tv.
Cristina se echó a llorar.

El ojo de la tormenta

Después de Bertrand se recuperó, sus ataques se mantuvieron alejados durante casi dos meses.
Incluso su EEG parecía “normal”.
Libres de crisis, Bertrand comenzó a aprender y desarrollarse.
Para Cristina y para mi, estos fueron  los dos mejores meses de nuestras vidas.

Convulsiones

Finalmente, las crisis mioclónicas regresaron, pero las convulsiones atónicas, las crisis de ausencia y las convulsiones tónicas no lo hicieron.
La adición de Lamictal a sus medicamentos “humedeció” las crisis mioclónicas, pero lo dejo atontado.
Nuestra búsqueda de un diagnóstico continua.

La fibrosis hepática

Dado que los valores de Bertrand hígado se había mantenido consistentemente elevados, nos pusimos de acuerdo para una biopsia del hígado mientras estaba en el hospital.
La biopsia descartó dos consideraciones recientes:  la enfermedad de Lafora y el sindrome Unverricht Lundborg.
Por desgracia, la biopsia encontró la fibrosis en el hígado de Bertrand.
Su gastroenterólogo predijo que su hígado eventualmente desarrollaria cirrosis y fallaria.
-Se recomienda ursodiol.

Problemas del corazón: el Síndrome de QT Largo

Durante la estancía en el hospital de Bertrand, un electrocardiograma reveló el síndrome de QT largo .
QT largo es una enfermedad poco común del corazón que puede conducir a irregularidades fatales en el ritmo cardíaco. QT largo por lo general tiene una base genética, pero también puede ser inducida por el fármaco. Durante un breve período, que comenzó a investigar congénitas  canalopatías como una posible causa de sus problemas.
Durante este tiempo, parecía que había un “complot” entre el cerebro de Bertrand el corazón y el hígado, para matarlo.

Una hipótesis peligrosa

Con casi todas las vías para el diagnóstico agotadas, Cristina y yo habíamos formulado una hipótesis acerca de la enfermedad de Bertrand.
Dada la “deslocalizacion” de nuestras familias (y por lo tanto, la improbabilidad de un trastorno autosómico recesivo) y a falta de cualquier antecedente de enfermedades genéticas en cada lado, nos pareció que la enfermedad de Bertrand fuese probablemente el resultado de una mutación de novo.
Empezamos a asumir que era Bertrand  y no, nosotros, quien tenía una mutación única.
Por lo tanto, asumimos que no habría riesgo para tener otro hijo.
Estábamos equivocados.
Pero, suponiendo que Bertrand tuviera  una nueva mutación… tramamos  un plan para encontrarla!

Cena con un genetista

Me las arreglé para conseguir una cena con el genetista de la Universidad de Utah, el Dr. Lynn Jorde .

Le pregunté sobre la posibilidad de secuenciar los genomas de los tres: la mía,la de mi esposa y a Bertrand.
La secuencia genómica proporciona el código genético de un organismo – alrededor de 3,1 mil millones de letras en el caso de los seres humanos.
Es de suponer que, si tuviéramos estas tres secuencias, podemos encontrar las pocas mutaciones que Bertrand diferían de los dos.
Pero, esto es más fácil decirlo que hacerlo, y una vez hecho, todavía no es tan fácil.

Las tasas de error en la secuenciación

El proceso de secuenciación tiene un índice de error.
Es decir, cualquier secuencia dada contendrá unas pocas mutaciones falsas.
Con una tasa de error de 1 en 10.000, una secuencia determinada tendrá cerca de 310.000 errores-mutaciones falsas.
Secuenciación repetida deja caer la tasa de error, pero aumenta el costo.
Mientras cenamos , calcula que costaría unos 500.000 dólares para alcanzar un nivel “razonable” de confianza.
El doctor asintió con la cabeza en tono de disculpa…

¿Y luego qué?

Pero, supongamos que hemos encontrado las mutaciones, y luego qué?
Tendríamos que investigar cada uno para ver cómo afectó la construcción y función de proteínas – una tarea desalentadora.
Pero, en teoría, podría hacerse.

Una oportunidad: exoma secuenciación

A lo largo del  calvario de Bertrand, el Dr. Shashi y Kelly Schoch de Duke se había mantenido en contacto y han trabajado con nosotros para poner a prueba nuestra  hipótesis.
Ellos creían firmemente que Bertrand tenía un trastorno genético por descubrir. Y se ideó una forma inteligente de poner a prueba esa hipótesis.
Se propuso utilizar una nueva técnica – de todo el exoma (en lugar de todo el genoma) secuenciación – de nosotros tres.
Sólo alrededor del 2% de nuestro ADN – el exoma – activa las proteínas códigos.
Se estima que las mutaciones en este 2% son los responsables de la inmensa mayoría de los trastornos genéticos.
Todo-exoma secuenciación puede económicamente secuencia de esta pequeña fracción de nuestro ADN.
Si la mutación se encontraba en exoma Bertrand, nosotros seríamos  capaces  de encontrarlo.
Bertrand, y 11 niños diagnosticados de otro transtorno, se unieron a un estudio piloto de  Duke.

Dos balas a esquivar

Después de que comenzamos a tratar el hígado Bertrand con ursodiol, hemos visto una mejora constante. Un año más tarde, todos los valores de sus hepáticos entró en el rango “normal”. Bertrand no iba a morir de insuficiencia hepática.Las pruebas repetidas a su corazón, permitieron a su cardiólogo  la conclusión de que los transtornos de  Bertrand eran inducidos por fármacos… (no congénita) el síndrome de QT largo.En el caso de Bertrand, la causa de QT largo resultó ser eritromicina, que había sido utilizada para tratar la infección en el hospital.

Erosión corneal

Inmediatamente después QT largo fue absuelto de la insuficiencia hepática, y Bertrand comenzó a tener serias infecciones oculares.
Estas infecciones  no responden a los antibióticos, y se requiere cirugía para drenar el pus de su córnea.
La falta de lágrimas y la humedad baja significa que la córnea se estaba erosionando.
Las cicatrices no forman opacidad y no “oscurecen” su visión.
Con la ayuda de su oftalmólogo, se inició un régimen que requiere poner ungüento lubricante y las gotas en sus ojos cada dos horas.
Desde que lanzamos este regimen, sus ojos han mejorado, pero olvidarse sus gotas ni siquiera la mitad de un día por lo general da lugar a infección en el ojo de una semana y a una cicatrización más.
Bertrand no puede estar sin un cuidador “entrenado”.

Embarazo

Aproximadamente un mes después del experimento del exoma en el  Duke … Cristina anuncio que estaba embarazada de nuestro segundo hijo.
Nos dimos cuenta que existía la posibilidad de que el “experimento” podría revelar si nuestro hijo no nacido tenía (o podría tener) el mismo trastorno, como Bertrand.
Hemos decidido que, independientemente de lo que hemos aprendido, que no usaríamos esa información para dirigir el curso del embarazo.
(El protocolo dicta que las familias IRB embarazadas debían ser excluidos del experimento, porque precisamente “esa” es una espinosa cuestión ética.)

Las células madre

Si bien el experimento exoma funcionó , continuamos  para tratar la epilepsia de Bertrand.
Una de las hipótesis en ese momento era que Bertrand no tenia una mutacion completa – que cuando él no era más que un puñado de células, una de las células muto.
El término para esta condición es mosaicismo somático, ya que el individuo es un híbrido de dos fuentes genéticas muy similares.
Operando bajo la suposición de esta posibilidad, hemos decidido apostar.
Nos habían explicado algo sobre…” la médula de Bertrand”, las ” células madre” de la “sangre del cordon al nacer”…etc
El Dr. Kurtzberg estaba al corriente  de un estudio experimental de la Duke para probar el impacto de la infusión de células madre (no trasplante) en los niños con enfermedades que afectan al cerebro (como parálisis cerebral).
Dado que las infusiones de las células madre del  cordon  no sería perjudicial…
Nuestra idea era que si la mutación no afecta a su sangre del cordón umbilical, estas células madre podría empezar a ayudar a reparar algo del daño cerebral y a producir una versión funcional de su enzima faltante. Incluso si no producen la enzima, no había razón para esperar que temporalmente podrían detener o revertir la pérdida de materia blanca en su cerebro.

Para Cleveland Clinic

Dada la naturaleza de la epilepsia multifocal de Bertrand, nos habían dicho que la cirugía no era una opción.
Pero, para estar absolutamente seguro, nos dirigimos a la Clínica de Cleveland, el líder en el tratamiento quirúrgico de la epilepsia pediátrica.
A pesar de la Cleveland Clinic confirmó que Bertrand no era un candidato para la cirugía, nos hicieron aumentar sus medicamentos para reducir sustancialmente sus ataques.
Sin embargo, la resonancia magnética en Cleveland mostró algo sorprendente: la pérdida de materia blanca que Bertrand tenía en el cerebro  (temporalmente) se estabilizó.
Por sí mismo, esto no es suficiente para afirmar que la infusión de células madre habían actuado , pero es alentador y sugiere que una mayor investigación en la terapia de células madre está garantizada.

La primera mutación

A los  tres años y medio de edad de Bertrand, nació su hermana Victoria…se recibió por entonces una llamada del equipo del Dr. Shashi de la Duke.

Debido al protocolo de IRB, que no podía revelar lo que habían encontrado, pero estaban convencidos de que Victoria no podrían verse afectada  por el trastorno de Bertrand.
Ellos querían muestras de sangre de los padres de Cristina (pero no de los míos).
Lo pusimos de forma instantánea: el equipo de la Duke encontró una mutación en el cromosoma X que se pensaba que era responsable de Bertrand.
Cuando el cromosoma X contiene una mutación, a menudo es el caso de que las mujeres no están totalmente afectadas: tienen un cromosoma X “redundante” para compensar.
Cuando los hombres tienen un cromosoma X mutante, la falta de redundancia puede causar síntomas graves.
La lección es que si Bertrand tenía una condición ligada al cromosoma X, nuestra hija Victoria podría ser un portador, pero no deberia  ser menos “funcional” que Cristina.
Nos alegramos mucho.
Sin embargo, el equipo de la Duke estaba equivocado.

La mutación equivocada

Cristina regresó con los resultados de las pruebas de los padres.

El padre de Cristina tenía la misma mutación en el cromosoma X.
A pesar de que esta mutación ligada al cromosoma X es exclusivo de la base de datos de control de más de mil genomas y afectada una proteína que podría haber plausiblemente explicado algunos de los síntomas de Bertrand, el hecho es que el padre de Cristina era “normal” y eso descarta su culpabilidad.

La deficiencia de vitamina

A veces, la solución parece casi demasiado obvia como para intentarla…
En el caso de Bertrand, las vitaminas son una de esas soluciones.
Despues de  leer sobre las causas de resequedad en los ojos, Cristina tropezó con “las deficiencias de vitaminas”.
A pesar de que Bertrand toma un multivitamínico diario, los niveles en las pruebas de Bertrand, una, reveló serias deficiencias en las vitaminas almacenadas en el hígado.
Con grandes dosis masivas diarias de estas vitaminas,  llevamos sus niveles al rango “normal”.
Desde entonces, Bertrand ha sido capaz de echarse a llorar, no mucho – pero sí lo suficiente.
Desafortunadamente, debido a las cicatrices de la córnea, ya no parpadea, por lo que todavía requiere ungüentos frecuentes y sequir con la lubricación del ojo- pero mucho menos que antes.

Diagnóstico: una deficiencia de N-glicanasa

A los cuatro años y medio de edad, que recibimos la llamada de Duke.
El estudio del exoma había concluido, y tenía la respuesta.
Cristina y yo, cada uno, llevamos a otro mutante NGLY1 gen.
Tengo una “tontería” (detener) una mutación en el exón 8, y Cristina tiene un marco de cambio en el último exón.
Cristina y yo cada producimos aproximadamente la mitad de la cantidad de N-glicanasa 1 de la población normal. Bertrand tiene dos mutantes NGLY1 genes, dejándolo sin capacidad de producir la enzima:

Él es el primero y hasta ahora único ser humano que sabe que carecen de esta enzima

La N-glicanasa 1 juega un papel importante en deglycosylating proteínas mal plegadas, lo que permite que puedan ser reciclados en sus aminoácidos constituyentes.
Las células de Bertrand parecen estar acumulando glicoproteínas mal plegadas.

Las probabilidades

Vale la pena reflexionar sobre las posibilidades de este diagnóstico.
Dado que las mutaciones que tenemos Cristina y yo son unicas en una “población control” de miles de personas, podemos estimar que no más de uno de cada mil tiene estas mutaciones.
Esto significa que un acoplamiento al azar tiene el mejor de un uno en un millón de posibilidades de ser capaz de producir un Bertrand.
Pero, ya que sólo uno de cada cuatro niños tienen ambos genes, y por lo tanto, el desorden, a lo sumo uno de cada cuatro millones de nacimientos deberían producir una Bertrand.
Hasta el mayor número de personas con similares NGLY1 mutaciones se encuentran, el límite superior de la probabilidad de que la creación de un Bertrand seguirá reduciéndose.
Ahora sabemos que había una posibilidad de uno de cada cuatro de que Victoria heredara las dos mutaciones.

Nuevas opciones

Trabajo con el padre de Cristina Dr. Manuel Casanova y nuestro amigo el Dr. Karen Ho, empezamos a investigar a través una deficiencia de las implicaciones biológicas de la N-glicanasa .
El Dr. Ho sostiene la hipótesis de que la falta de N-glicanasa 1 podría causar la tensión en el retículo endoplásmico .
En este caso, ciertos antioxidantes pueden ser útiles para reducir el estrés.
El Dr. Casanova se centró en los productos farmacéuticos que podrían ser capaces de “hackear” mi mutación de parada, causando ocasionalmente la lectura a través de la mutación que podría permitir que mi copia rota del NGLY1 para producir N-glicanasa 1.
Después de reunirse con un investigador en Toronto, el Dr. Casanova se asentaron en la gentamicina como un candidato prometedor, puesto que ya está siendo utilizado en esa capacidad para tratar algunas formas de la fibrosis quística.

Sin embargo, un par de días después de nuestra reunión de Duke, la investigación propia de Cristina el premio gordo: sin el conocimiento del equipo de la Duke y nuestro equipo de Salt Lake, una variante de la N-glicanasa 1 ya está sintetizable.
(Genzyme tiene la patente de su síntesis.)
Su capacidad deglycosylating es útil en entornos de laboratorio, y los seres humanos han sido capaces de hacer las cosas por cerca de dos décadas.
Usted puede ordenar un lote de 244 dólares .

Próximos pasos

Desafortunadamente, no podemos ordenar un lote para que se “inyecte” Bertrand.
Tenemos que conseguir la aprobación de la FDA, y vamos a necesitar la cooperación de Genzyme.
A pesar de que su enfermedad es potencialmente mortal, sus ataques están empeorando y sigue perdiendo la sustancia blanca, ademas se tendrá que demostrar que es seguro.
Incluso una vez que estemos salvando a través de todos estos pasos, es posible que tengamos que jugar con la formulación para mejorar la bio-disponibilidad.
Y, ademas tal vez tengamos que mirar en las moléculas acompañantes y que estas puedan llevar a la enzima a través de la barrera sangre-cerebro.
Y, hay incógnitas sin duda desconocidas más allá de todo eso.
Pero, la vida de Bertrand está en la línea.
Entonces, eso es lo que haremos.

Epílogo

Este artículo contiene la historia de un “accidente” de un proceso desordenado, pero esencial de la ciencia moderna.
La ciencia es la transformación sistemática de lo desconocido a lo conocido.
Es entonces necesariamente una transformación de lo imposible en posible.

FOTOS DE LA FAMILIA:

https://plus.google.com/photos/110945606582704525074/albums/5396664542053925633/5396696373634547666?banner=pwa

ENLACES: A LA CAZA DEL ASESINO DE MI HIJO

http://matt.might.net/articles/my-sons-killer/

Somos Cristina y Mateo, los padres de dos niños pequeños, Bertrand y Victoria.

Bertrand (4 años) es un hombre apuesto, que le encanta la escuela, Elmo, música y películas

http://overcomingmovementdisorder.blogspot.com.es/


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Publicado por

mpspapas

Papa de dos nenas MPS

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