Déficit de Hialuronidasa o MPS IX (Natowicz syndrome)


Hasta el año 2001, sólo se había reportado un caso de MPS IX. El trastorno esta causado por la deficiencia de la enzima hialuronidasa.

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Marvin Natowicz medico genetista en 1996 describe los hallazgos clínicos, patológicos y bioquímicos en un niño con baja estatura y múltiples masas de tejidos blandos periarticularidades que ha comprobado que corresponde a una enfermedad de almacenamiento de ácido hialurónico , debido a una deficiencia genética de hialuronidasa.

Las deficiencias genéticas de la mayoría de las enzimas lisosomales que catalizan la degradación de los glicosaminoglicanos ya se habían identificado previamente con la excepción de la hialuronidasa, una endoglicosidasa lisosomal que cataliza la degradación de ácido hialurónico.

La paciente era una niña de 14 años de edad, quien tenía un historial médico temprano normal excepto por episodios frecuentes de otitis media y un “ganglio” que había sido extirpado de su muñeca izquierda cuando tenía 6 meses de edad. A la edad de 7,5 años, se elimino una masa de tejido blando sobre el lateral de su tobillo izquierdo. Durante el próximo año, las masas periarticulares adicionales desarrolladas implican el segundo dedo proximal derecha, la fosa poplítea izquierda, la rótula inferior izquierda y los maléolos laterales derecho e izquierdo.

A la edad de 9,5 años, la paciente tuvo el primero de varios episodios transitorios  hinchazón dolorosa de las masas periarticulares e inflamación cutánea generalizada. Estos episodios acompañan una enfermedad febril y a una resolución espontánea en un plazo de 72 horas. Entre los 8.5 y los 14 años, su tasa de crecimiento se redujo desde aproximadamente el percentil 15 por debajo del percentil 5, algunas de las masas periarticulares son ampliadas otras nuevas, y persiste dolor en la pierna derecha . Media 145,5 cm de altura (menos de 5 ° percentil) a la edad de 14 años.

Natowicz observo rasgos  craneofaciales ligeramente dismórficos  con un puente nasal aplanado úvula bífida y paladar hendido submucoso. Hubo pleno rango de movimiento de todas las articulaciones sin escoliosis, cifosis, adenopatía o organomegalia.

La resonancia magnética (MRI) de la rodilla izquierda a la edad de 10 años reveló una membrana sinovial nodular, un quiste poplíteo, y un gran derrame articular. La tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética de articulaciones de la cadera a la edad de 12 años demostraron la presencia de masas y erosiones ,también revelaron derrames articulares bilaterales y un posible quiste de la bolsa trocantérea derecha.

El paciente no tenía actividad hialuronidasa plasma, y ​​un experimento de mezcla no aportó pruebas de un inhibidor de la actividad enzimática. La actividad de la hialuronidasa plasma del padre y de la madre de la paciente era de 30% y el 53% de lo normal, respectivamente y  las de sus 2 abuelos también tenían niveles bajos o intermedios de la actividad enzimática. Las concentraciones plasmáticas de ácido hialurónico fueron muy elevados en el paciente, pero normales en el padre y la madre. Las descripciones de la deficiencia de hialuronidasa en esta familia son consistentes con herencia autosómica recesiva.

Natowicz observó que la actividad de hialuronidasa de plasma era normal en 56 pacientes con 25 trastornos de almacenamiento lisosomal diferentes  y no había ninguna elevación marcada de la concentración plasmática de ácido hialurónico en 16 pacientes con otras enfermedades de almacenamiento.

Marvin Natowicz, the medical geneticist at the Cleveland Clinic.
Marvin Natowicz, the medical geneticist at the Cleveland Clinic.

Natowicz sugirio que la acumulación de agregados nodulares de histiocitos alrededor y en las articulaciones puede ser el resultado de la falta de catabolismo de hialuronano por hialuronidasa.

El predominio histiocítico en estos sitios podría ser el resultado de la agregación inducida por ácido hialurónico de los macrófagos. El marcado de almacenamiento intracelular de sustrato y los macrófagos era presumiblemente debido a la internalización mediada por el receptor de hialuronano por estas células, en conjunción con la deficiencia enzimática.

La menor participación de los fibroblastos (de la piel) y, posiblemente, otros tejidos puede ser debida a la internalización menos eficiente de ácido hialurónico, La entrega de ácido hialurónico al sistema linfático, u otras rutas de degradación enzimática o no enzimática. Natowicz afirmó: “Es curioso que los agregados de histiocitos periarticulares causados ​​erosiones óseas detectadas sólo el acetábulo. Los macrófagos activados secretan una variedad de citoquinas que pueden estimular la actividad osteoclástica localizada ‘.

Historia
Ginsburg et al. (1977) describieron un paciente con una forma de mucopolisacaridosis que combina características clínicas y bioquímicas de los síndromes de Morquio y Sanfilippo.

El paciente era un varón de 5 años de edad con estatura baja, retraso mental, pelo grueso excesivo, hepatomegalia, sólo disostosis múltiple leve, e hipoplasia de la odontoides. La córnea no se vio afectada.

Tanto el sulfato de queratano y el sulfato de heparán se excretan en la orina. Linfocitos circulantes teñidas con azul de toluidina mostraron una peculiar metacromasia en forma de anillo subyacente a la membrana de la célula.

A diferencia del síndrome de Morquio, los fibroblastos cultivados acumulan (35) S, y mostraron retraso lavado de (35) S. Sulfato de heparán y sulfato keratan tienen en común un sulfatado N-acetilglucosamina. Sulfatado N-acetilgalactosamina se limita a sulfato de queratán.

natovich clevelan

Ginsburg et al. (1977) se sospecha la existencia de 2 sulfatasas hexosamina, uno (deficiente en MPS IV, o el síndrome de Morquio) específico para el sulfato unido a galactosamina, y uno específico para el sulfato unido a la glucosamina. Aunque indicaron que este último sulfatasa era deficiente en su paciente,

DiFerrante (1980) posteriormente se determino que sulfatasa N-acetilglucosamina-6-sulfato era normal.

El fraude científico en su laboratorio era sospechoso. La designación para el trastorno basado en el artículo de Ginsburg et al. (1977) , mucopolisacaridosis VIII (MPS VIII), se retiró y el MPS siguiente descrito fue designado MPS IX.
http://www.omim.org/entry/601492

http://online.wsj.com/article/SB10001424052748704869304575104061056306450.html

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