Síndrome de Maroteaux-Lamy. (Viquipedia)


Síndrome de Maroteaux-Lamy

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El síndrome de Maroteaux-Lamy o mucopolisacaridosis tipo VI (MPS VI), también conocida como enanismo polidistròfic, es una enfermedad autosómica recesiva de acumulación lisosomal causada por una deficiencia de la enzima arilsulfatasa B, responsable de la degradación de glicosaminoglicanos los lisosomas. Por tanto, la MPS VI es una enfermedad congénita que pertenece al grupo de las mucopolisacaridosis (MPS) y de las Tesaurismosis (enfermedades de acumulación lisosomal).
Recibe su nombre del Dr.Pierre Maroteaux (1926 -) y su maestro, el Dr. Maurice Emil Joseph Lamy (1895-1975), ambos médicos franceses.

Los estudios epidemiológicos de la MPS VI hasta el 2005 han descrito la prevalencia al nacimiento pero no la prevalencia poblacional. La prevalencia al nacimiento de la MPS VI oscila entre 1 de cada 43.261 nacimientos en los inmigrantes turcos viviendo en Alemania y 1 de cada 1.505.160 nacimientos en Suecia. Aunque ningún grupo étnico específico se ha asociado con un alto riesgo de padecer MPS VI, una mutación común ha encontrado en pacientes de Brasil y Portugal. Se estima que a nivel mundial se produce 1 caso por cada 340.000 nacimientos, por lo que deben existir unas 20.500 personas afectadas en todo el mundo.

Bioquímica
Reacción catalizada por la arilsulfatasa B.

Descripción Reacción catalizada por la arilsulfatasa B. En rojo, los grupos químicos implicados en la reacción.
Descripción
Reacción catalizada por la arilsulfatasa B. En rojo, los grupos químicos implicados en la reacción.

La MPS VI viene determinada por mutaciones en el gen arilsulfatasa B (ARSB), localizado en el cromosoma 5, que resultan en una actividad baja o ausente de la enzima arilsulfatasa B (ASB), también llamado N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa (EC 3.1.6.12). El ASB cataliza la hidrólisis de los grupos 4-sulfato de las unidades de N-acetil-D-galactosamina-4-sulfato de condroitín sulfato (CS) y el sulfato de dermatán (DS), dos glicosaminoglicanos (GAG).
La deficiencia de ASB provoca la degradación incompleta y acumulación celular de DS, y daño celular. Aunque el CS también es un sustrato de la ASB, también puede ser hidrolizada por la hialuronidasa y la β-glucuronidasa en trisacàrids y oligosacáridos, que también acumulan pero no son reconocidos como material de almacenamiento clásico.

Descripción Vía de degradación del sulfato de dermatán. En rojo, la reacción catalizada por la arilsulfatasa B.
Descripción
Vía de degradación del sulfato de dermatán. En rojo, la reacción catalizada por la arilsulfatasa B.

Estructura y degradación del sulfato de dermatán.
El DS es un GAG compuesto por polisacáridos lineales construidos a partir de unidades de disacáridos que contienen un ácido urónicos y una hexosamina unidos por enlaces O-glicosídicos β-1, 3. Por un lado, se pueden encontrar tres variables en la posición del ácido urónicos: D-glucuronat (GlcA), L-iduronat (IdoA) o IdoA-4-sulfato. Por otra parte, se pueden encontrar cuatro variables en la posición del hexosamina N-acetil-D-galactosamina (GalNAc), GalNAc-4-sulfato, GalNAc-6-sulfato o GalNAc-4 ,6-disulfito.
La vía de degradación del DS consta de seis reacciones en cadena, cinco de las cuales están catalizadas por enzimas específicas.
El déficit de cada uno de estos enzimas provoca un tipo diferente de mucopolisacaridosis.
El ASB cataliza la reacción química para la que el trisacàrid GalNAc4S-GlcA-GalNAc4S pierde un grupo sulfato y se transforma en GalNAC-GlcA-GalNAc4S. Evidentemente, si hay un déficit de ASB la vía metabólica a partir de este punto casi no funciona.
Características del arilsulfatasa B
La cuantificación de la ASB se lleva a cabo con fibroblastos cutáneos cultivados utilizando una técnica de immunoquantificació y se calcula como cantidad de enzima por cantidad de proteína celular.
Los pacientes con MPS VI expresan de 0 a 5 ng / mg, menos del 5% de la media de proteína de ASB encontrada en controles normales (105 ng / mg).
La cinética de la ASB se analiza en leucocitos aislados o en homogenats de fibroblastos cutáneos cultivados utilizando como sustrato un trisacàrid marcado radiactivamente. Los fibroblastos de pacientes con MPS VI tienen una Km y una capacidad catalítica muy parecida a la normal . A pesar de ello, presentan menos del 1, 5% de la actividad enzimática (actividad enzimática por el contenido celular de ASB) observada en los fibroblastos de controles normales.
Los fibroblastos de pacientes afectados de forma moderada tienen una pequeña actividad enzimática, mientras que los fibroblastos de pacientes afectados de forma severa tienen una actividad enzimática prácticamente indetectable.
Estos datos sugieren que la enzima alterado estructuralmente sí se sintetiza, pero es rápidamente degradado después de ser insertado en el retículo endoplasmático. Sólo una pequeña cantidad de enzima, aunque con una actividad enzimática normal, puede llegar a los lisosomas.
Por tanto, en pacientes con MPS VI sólo se observarán aquellas mutaciones que afectan a la estructura o conformación de la enzima.

Descripción clínica

La presentación clínica de la MPS VI depende básicamente de dos factores: la edad y la tasa de progresión de la enfermedad. Por un lado, un alto nivel de GAG ​​urinarios (uGAG), de más de 200 g / mg de creatinina, y una altura por encima de 140 cm se asocian con un cuadro de evolución rápida. Por otra parte, se habla de una enfermedad con cuadro de evolución lenta con síntomas leves o atenuados.

Evolución rápida

La forma con evolución rápida se caracteriza principalmente por problemas de movilidad ya los 10 años, ausencia o retraso de la pubertad, compresión de la médula espinal cervical, insuficiencia respiratoria y complicaciones quirúrgicas. Los pacientes con este cuadro mueren de un ataque al corazón a la edad de 20 o 30. Esta forma de la enfermedad es también responsable de la parada del crecimiento a la edad de 4 años, lo que explica la baja altura que se ha mencionado antes. Finalmente, otras complicaciones como problemas relacionados con la deformidad del tórax y la cara, deterioro del nervio óptico, obstrucciones pulmonares, regurgitaciones, defectos en las válvulas cardíacas, están al día en los pacientes, y hacen necesarias intervenciones quirúrgicas de alto riesgo.

Evolución lenta

La forma con evolución lenta resulta de una acumulación más baja de DS. Los síntomas comienzan más tarde, a la edad de 10 oa veces justo antes de la edad adulta. Aunque pueden no ser diagnosticados antes de los 5 años, los pacientes desarrollan siempre claros síntomas de la enfermedad, como complicaciones esqueléticas, degeneración articular, enfermedad valvular cardíaca, apnea del sueño, disminución de la función pulmonar y resistencia reducida.

Síntomas

Enfermedad esquelética.
En la MPS VI, le damos al término disostosis múltiple, caracterizada por huesos gruesos y cortos, con, a veces, contornos irregulares. Se observan formaciones anormales en casi todo el cuerpo ya veces se producen fracturas por una malformación de la columna vertebral, que pueden conducir a una parálisis.

Enfermedades relacionadas con las orejas, la nariz y la garganta
En la MPS VI encontramos disfunciones en el oído y obstrucciones de las vías respiratorias, causadas por los depósitos de GAG ​​en la mucosa y otros tejidos de revestimiento.

Enfermedad pulmonar
Los pacientes pueden presentar enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva. La enfermedad obstructiva está relacionada con una retracción de las vías respiratorias, y la enfermedad restrictiva está causada por una caja torácica muy pequeña y distensiones abdominales. El volumen de aire que los pulmones pueden contener es menor de lo normal y por eso es importante un control regular del volumen de flujo espiratorio y aspiratorio.

Enfermedad cardiaca
La MPS VI causa complicaciones cardíacas en casi todos los pacientes. De hecho, es la causa de muerte más importante en la MPS VI. Suele afectar a las válvulas mitral, tricúspide y válvulas aórticas, aunque a veces puede ser debida a una formación anormal del corazón. Como resultado, la presión de la sangre es anormal, y el ritmo cardíaco puede ser demasiado alto, lo que conduce a una deficiencia cardíaca.

Enfermedades oftalmológicas
La enfermedad oftalmológica en la MPS VI se relaciona con el glaucoma y la opacidad de la córnea, que básicamente llevan a una lectura errónea de la presión intraocular elevada, que hará que el paciente pierda facultades de la visión. Esto es debido o bien a una acumulación de GAG ​​en las células gangliòniques del nervio óptico, o bien a una compresión del nervio óptico por una malformación de los huesos que están alrededor del nervio óptico.

Enfermedades del sistema nervioso central
Los pacientes con la MPS VI normalmente presentan una inteligencia normal. Sin embargo, se ha reportado deficiencia intelectual seria en pacientes con una deficiencia de ASB, pero no se sabe si realmente se debe a la enfermedad en sí. De hecho, se han encontrado lesiones de la materia blanca en estos pacientes que explican la deficiencia. Por tanto, podríamos considerar como enfermedades del sistema nervioso sólo los problemas de visión y de oído.

Etiología
La MPS VI es una enfermedad genética de carácter autosómico recesivo resultante de varias mutaciones del cromosoma 5 en la posición 5q13-5q14. Las 133 mutaciones causantes de la enfermedad, catalogadas por la base de datos de las mutaciones del genoma humano, son principalmente mutaciones con cambio de sentido o sin sentido, aunque también se han encontrado deleciones, inserciones, etc.
Como la MPS VI es una enfermedad genética de carácter autosómico recesivo, ocasiona graves problemas a la hora de intentar relacionar los diferentes genotipos con los fenotipos que presentan los enfermos, especialmente en el caso de los heterocigotos en los que, generalmente, establecer relaciones entre los diversos genotipos y los fenotipos es imposible.

Diagnóstico
Para el diagnóstico de la MPS VI es necesario lo siguiente:
El análisis de la actividad enzimática de la enzima ASB en leucocitos aislados o en fibroblastos cutáneos cultivados para demostrar el déficit o la ausencia de la actividad de la ASB. Los niveles de actividad enzimática pueden variar pero generalmente se encuentran por debajo del 10% del límite de la normalidad.
La identificación de una enzima sulfatasa diferente para descartar la deficiencia múltiple de sulfatasa.

El diagnóstico se apoya por:
La evidencia clínica del fenotipo: estatura baja, macrocefalia, etc.
La presencia elevada de GAG.
La acumulación de DS y la ausencia de sulfato de queratán, sulfato de heparan o ácido hialurónico haciendo uso de la cromatografía en capa fina.

Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial se basa en discernir los rasgos característicos que presenta el MPS VI respecto a las otras enfermedades de la familia de las MPS, que incluyen:
Mucopolisacaridosis tipo IH, IS e IH / S (síndrome de Hurler y / o Schier).
Mucopolisacaridosis tipo II (síndrome de Hunter).
Mucopolisacaridosis tipo IVA (síndrome de Morquio).
Mucopolisacaridosis tipo VII (síndrome de Sly).
Deficiencia múltiple de sulfatasa (MSD).
Mucolipidosis tipo I, II, III y IV.

Las MPS I, II, IVA, VII y MSD presentan en los primeros años de vida síntomas muy similares a la MPS VI, por lo que durante este tiempo el diagnóstico correcto de la enfermedad se hace complicado. Sin embargo, podemos distinguir estas enfermedades basándonos en varios aspectos según la enfermedad:
La MPS IVA se puede distinguir por la laxitud de los ligamentos.
Los afectados por la MPS I son menos afectados por la opacidad corneal y porque excretan con la orina además de DS, sulfato de heparan, hecho que no se produce en los afectados por MPS VI.
La MSD se puede diferenciar por la aparición de retraso mental y la ictiosis.

Diagnóstico prenatal
El diagnóstico prenatal se basa en el análisis de la actividad enzimática de la ASB. Como prueba complementaria se puede llevar a cabo un análisis de las mutaciones conocidas para el feto. Se tratan de pruebas invasivas y que por tanto ponen en peligro la vida del feto, hecho por el cual esta prueba se hace sólo a aquellas familias que ya tienen un hijo afectado por MPS VI. El test diagnóstico se lleva a cabo en células viables, como por ejemplo las células del líquido amniótico.

Tratamiento
Hasta hace poco tiempo, el apoyo terapéutico y el trasplante de médula ósea fueron las únicas terapias disponibles para pacientes con MPS VI. Ambas consisten en la optimización de la salud en general, con consejos de nutrición, terapia ocupacional y física, y manejo de las complicaciones individuales de los síntomas, tales como la insuficiencia respiratoria, que requiere oxígeno y / o presión positiva de aire durante el sueño, opacidad corneal, que requiere el trasplante, y disfunciones cardíacas, que requieren medicación o trasplante de válvulas, entre otros.

Transplante de médula ósea
El trasplante de médula ósea ha sido limitado por los riesgos de muerte. Entre 1982 y 2007, se registraron en el Centro Internacional de Investigación sobre el Transplante de Sangre y Médula 45 pacientes con MPS VI de todo el mundo que habían recibido un trasplante alogénico de células madre y tenían una supervivencia del 67%.
Aunque el nivel de enzimas ASB y de uGAG mejoran, las anomalías esqueléticas siguen siendo difíciles de estabilizar o corregir.

Terapia de reemplazo enzimático
La terapia de reemplazo enzimático (TRE) es un tratamiento establecido para varias enfermedades de almacenamiento lisosomal basado en la capacidad única de algunas células humanas para ligar y transportar enzimas exógenas a los compartimentos lisosomales. Se lleva a cabo gracias a la técnica del DNA recombinante. En el caso de MPS VI, la ASB humano es producido y comercializado como el medicamento Naglazyme (Galsulfasa), que utiliza el receptor de manosa-6-fosfato para unirse a la superficie celular y participar en el tráfico intracelular a los lisosomas, y sustituye eficazmente la ausencia o deficiencia de la enzima ASB.
Para examinar el efecto de la TRE en edades tempranas sobre la displasia esquelética y otras manifestaciones de la enfermedad, se siguieron un par de hermanos con MPS VI. El bebé, que fue identificado antes de tiempo debido al conocimiento que el primer hijo había sido diagnosticado con MPS VI, fue iniciado en la TRE durante los dos primeros meses de vida. Las observaciones que se extrajeron del estudio de los dos hermanos subrayan la necesidad crítica de diagnosticar e intervenir en los enfermos cuanto antes mejor.
La administración de la TRE de Naglazyme se realiza generalmente en un entorno médico debido al riesgo de reacción alérgica y la necesidad de disponer de servicios especializados para colocar una vía intravenosa para la infusión semanal. Además, se debe tener cuidado al considerar la administración de antihistamínicos profilácticos para la prevención de reacciones asociadas con la perfusión de la TRE ya que puede provocar apnea del sueño grave.
Será importante en el futuro comparar los resultados a largo plazo de pacientes con MPS VI tratados con TCMH y los pacientes tratados a una edad temprana con TRE.

Pronóstico
El pronóstico depende probablemente de la edad de inicio de los primeros síntomas, la tasa de progresión de la enfermedad, la edad al inicio del tratamiento con TRE o TCMH y la experiencia del personal médico y quirúrgico que cura al paciente.
Tanto si la enfermedad progresa rápida o lentamente, los pacientes pueden sufrir daños irreversibles si la enfermedad no se detecta y no es diagnosticada, y si en cambio, la iniciación de la TRE se aplica a tiempo sobre el paciente, estos pueden sufrir una progresión positiva que generalmente les permite sobrevivir hasta treinta años o más.
El Programa de Farmacovigilancia Clínica (CSP) fue establecido por la empresa biomarino Pharmaceutical Inc.. en 2005 para estudiar la historia natural de la MPS VI en pacientes tratados con Naglazyme y pacientes no tratados, tanto en los Estados Unidos como en la Unión Europea por un período posterior a la puesta en marcha de 15 años. Las observaciones realizadas en este programa, que aún está en marcha, podrían dar una idea sobre el efecto a largo plazo de la terapia en los próximos años.

El artículo original está en catalán en la Viquipedia, (no lo he encontrado en español) entran do en el enlace encontraréis más referencias, bibliografía, y las fuentes del artículo.

http://ca.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADndrome_de_Maroteaux-Lamy

http://www.maroteaux-lamy.com/Espanol/HCP/AboutMPS.aspx

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Publicado por

mpspapas

Papa de dos nenas MPS

Un comentario sobre “Síndrome de Maroteaux-Lamy. (Viquipedia)”

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