Mirando hacia el futuro. Gene Therapy for LSDs.

Una breve reseña de la terapia génica para enfermedades de depósito lisosomal.

Tabla actualiza 06/07/15 con la nueva información relativa a los programas de LSD de REGENXBIO

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Las enfermedades de depósito lisosomal ,”Lysosomal storage diseases (LSDs)” , son hereditarias y se caracterizan por la acumulación progresiva de “materiales” no digeridos en los lisosomas de las células afectadas – consecuencia de un defecto genético que resulta de la falta o de un  mal funcionamiento de diversas enzimas digestivas …

Las LSDs  debido a su naturaleza monogénica y biología claramente definida son trastornos muy favorables a la mejora con la terapia génica. Además, una modesta actividad enzimática puede ser suficiente para la eficacia clínica en la enfermedad de almacenamiento con afectación del sistema nervioso central.

Las LSDs con el sistema nervioso central “central nervous system” (CNS) afectado son el primer grupo de LSDs en ser tratadas con terapia génica, probablemente debido a la inexistencia de terapias  – la terapia de reemplazo limitado de proteínas (ERT / SRT) y el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) – utiles para estas tipologias.

Una comparativa de las ventajas y desventajas de cada opción terapéutica para LSDs 

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Las terapias de reemplazo de proteína tienden a ser ineficaces para la enfermedad del sistema nervioso central en las enfermedades de deposito lisosomal (LSDs) debido a su incapacidad para atravesar la barrera hematoencefálica.

A fin de promover la expresión del gen en el sistema nervioso central, la terapia génica “in vivo” para LSDs con afectación del SNC se basa principalmente en tres vías de administración: administración intravenosa (IV), inyección CSF (Cerebrospinal fluid) , inyección directa en el cerebro.

Además, la terapia génica ex-vivo en estas indicaciones se basa en las Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT)  células madre modificadas, que dan lugar a células progenitoras modificadas que migran al sistema nervioso central.

Gene Therapy, a new tool to cure human diseases: Video created by UAB’s Centre for Animal Biotechnology and Gene Therapy (CBATEG) on gene therapy and the advances already achieved in disease treatments (which cannot be cured with traditional drugs), as well as the future of these treatments.

En 2014, (Tardieu , http://online.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/hum.2013.238 ) fue el primer grupo en publicar datos clínicos de prueba de concepto para el tratamiento in vivo de genes de una LSD con afectación del SNC . Los investigadores reclutaron a cuatro pacientes diagnosticados con mucopolisacaridosis tipo IIIA (MPSIIIA, Sanfilippo A)

Cuatro niños (pacientes 1-3, de entre 5,5 y 6 años; Paciente 4 años de edad 2 años 8 meses) recibieron inyecciones intracerebrales de un vector de serotipo viral rh.10- adeno-asociado SGSH-IRES-SUMF1 vector en una fase I / II ensayo clínico.

Todos los niños fueron capaces de caminar, pero sus capacidades cognitivas fueron anormales y habían disminuido (pacientes 1-3).

Los pacientes 1-3 presentados con la atrofia cerebral. El vector terapéutico fue entregado en un dispositivo estereotáxico sin marco, a una dosis de 7,2 × 10 11 viral genomas / paciente simultáneamente a través de 12 agujas como depósitos de 60 l durante un período de 2 hr.

El vector fue entregado bilateralmente al blanco anterior cuestión, medial y posterior a los ganglios basales. El tratamiento inmunosupresor (micofenolato mofetil y tacrolimus) se inició 15 días antes de la cirugía y se mantuvo durante 8 semanas (micofenolato mofetilo) o durante el seguimiento (tacrolimus, con una reducción progresiva de la dosis) para prevenir la eliminación de las células transducidas. Los datos de seguridad obtenidos de la inclusión, durante el período de neurocirugía y sobre el año de seguimiento, mostraron una buena tolerancia, la ausencia de eventos adversos relacionados con el producto inyectado, ningún aumento en el número de eventos infecciosos, y ninguna señal biológica de la toxicidad relacionada con fármacos inmunosupresores.

El análisis de eficacia es necesariamente preliminar en esta fase de prueba I / II sobre cuatro niños, en ausencia de marcadores indirectos validados.

La atrofia cerebral evaluada por resonancia magnética parecía ser estable en los pacientes 1 y 3, pero tendió a aumentar en pacientes 2 y 4.

Las evaluaciones neuropsicológicas sugieren una posible aunque moderada mejora en el comportamiento, la atención y el sueño en pacientes 1-3.

El paciente más joven tenía era el más propenso a mostrar beneficio neurocognitivo.

Basado en evaluaciones neurológicas y clínicos, tres de los pacientes tratados se consideraron clínicamente estables, con el cuarto se muestra mejora a las 52 semanas post-tratamiento.

Esto contrasta la historia natural de la enfermedad…

Lysogène obtuvo una licencia exclusiva para desarrollar AAVrh.10-SGSH-SUMF en 2013, y pasó a llamarse el activo SAF-301.

Lysogène está llevando a cabo un estudio de seguimiento de 5 años de los cuatro pacientes tratados con SAF-301

NOTA

A todos los papas lectores del blog…

mi intencion es dar un facil acceso de lectura a los articulos enlazados en el post, consultad siempre los originales  (dejo los enlaces)

http://www.bioterppartners.com/#!Gene-Therapy-for-Lysosomal-Storage-Diseases/c1d3s/558957220cf298ff2bc81b9chttp://www.bioterppartners.com/#!Gene-Therapy-for-Lysosomal-Storage-Diseases/c1d3s/558957220cf298ff2bc81b9c

http://online.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/hum.2013.238

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Crowdfunding. ESTUDIO Coenzima Q10 en pacientes con MPS III-A-B y C.

ESTUDIO Coenzima Q10 en pacientes con MPS III-A-B y C.

Crowdfunding coenzima Q10

Investigador Principal: Dr. Rafa Artuch

Colaboradores: Dra. Mar O’Callaghan y Dra. Mercedes Pineda.
Con el Aval del Hospital Sant Joan de Dèu de Barcelona
Objetivo a alcanzar: 7.500 Euros.

 

Objetivo general:
Evaluar el estado nutricional de pacientes con MPS por medio de estudios clínicos, bioquímicos y dietéticos.

Objetivos concretos

1) Estudiar los aportes dietéticos diarios de 9 pacientes con MPS tipos III-A,B y C en diferentes condiciones clínicas por medio de encuestas dietéticas.
2) Analizar las concentraciones de diferentes nutrientes en sangre (vitaminas y oligoelementos) y correlacionar los resultados con los de las encuestas dietéticas
3) Corregir las deficiencias nutricionales que se puedan detectar por medio de suplementación con vitaminas y oligoelementos y realizar un seguimiento neurológico durante un año.

MATERIAL Y METODOS

Pacientes: 

Nueve pacientes (edad: 5-17 años, average=11.1 years) diagnosticados genéticamente de MPS-III (5 tipo A, 3 tipo B y 1 tipo C). Ya disponemos de muestras recogidas en estado basal (sin tratamientos dietéticos) de todos los pacientes. Los resultados bioquímicos obtenidos se compararán con 9 controles sanos pareados por edad y sexo y con los valores de referencia establecidos en nuestro laboratorio para los diferetes parámetros bioquímicos.

Criterios de exclusión: controles que presenten cualquier tipo de enfermedad crónica o tratamiento, incluyendo dietas especiales suplementadas o restringidas en nutrientes.

Estudios clínicos

Se realizarán según el plan de trabajo (ver más adelante). Incluirán exploración neurológica completa, y evaluación del estado nutricional por medio de exploración clínica y encuestas dietéticas.
Protocolo bioquímico

Sangre

Hemograma y bioquímica general (glucosa, ALT, AST, GGT, FA, Homocisteína
creatinina, Fe, Ferritina, colesterol total, HDL, LDL, VLDL, triglicéridos, proteínas, albúmina).
Marcadores nutricionales. Aminoácidos, coenzima Q10, proteína ligadora de retinol,
vitaminas (A, E, D, B1, B2, B6, B12, folato) y oligoelementos (Zn, Cu, Se, Mn).
Orina
GAGS, oligosacáridos, aminoácidos y CoQ10.

La determinación de estos marcadores se realizará con sistemas de análisis disponibles en nuestro laboratorio. Para el estudio del hemograma y la bioquímica general, se aplicarán técnicas automatizadas (Architec, Abbot). Para la cuantificación de aminoácidos y vitaminas, se aplicarán técnicas de cromatografía líquida de intercambio iónico (aminoácidos), HPLC con detección espectrofotométrica, de fluorescencia y electroquímica (vitaminas y CoQ) (HPLCs de Waters y Perkin-Elmer).

Para la cuantificación de oligoelementos utilizaremos un sistema de espectrometría de masas con fuente de plasma acoplada (ICP-MS, Agilent). La cuantificación de Gags en orina se realizará por el procedimiento del DMB (Horiba) y por un nuevo procedimiento de HPLC-Fluorescencia recientemente estandarizado en nuestro laboratorio. Este método analiza la cantidad de glucosamina y galactosamina en orina como reflejo de la concentración de GAGS. Por último, los oligosacáridos en orina se analizarán por electroforesis capilar con detección de fluorescencia inducida por láser (Beckman).

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http://www.sanfilippo.org.es/portal1/content.asp?Contentid=1156

Muchas gracias por apoyarnos en  nuestra causa.
Juntos conseguiremos mejorar las condiciones de vida de los enfermos de Sanfilippo y de sus familias. Cuando finalice la campaña,  informaremos del resultado de la misma y cómo tu aportación ha ayudado a los enfermos.

Tigem ( Telethon Instituto de Genética y Medicina)

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(…) Un grupo de italianos afectados por distrofia muscular, una de esas espantosas enfermedades raras, puso en marcha en 1990 Telethon -presidida por Luca Cordero di Montezemolo, capo de Ferrari-, una fundación sin ánimo de lucro cuyo objetivo es conseguir, a través de la investigación científica de primerísima línea, dar con la cura de alguno de esos rarísimos males. Los números hablan por sí solos: en estos 24 años Telethon ha financiado con 394 millones de euros 2.477 proyectos de investigación relacionados con 449 enfermedades, en los que han participado 1.547 científicos, que han permitido identificar 25 genes responsables de enfermedades genéticas raras ydesarrollar 27 estrategias terapéuticas.

«En estos momentos, aquí estudiamos 30 enfermedades genéticas raras», asegura Graciana Diez-Roux, responsable del departamento científico Tigem, el más grande de los tres centros de investigación de Telethon y que está a punto de trasladarse a una nueva sede de 4.500 metros cuadrados en Nápoles, la ciudad donde se encuentra. Aquí 180 personas trabajan para desarrollar nuevas terapias dirigidas a tratar enfermedades genéticas raras. Y las expectativas son altas.

Ahora mismo, por ejemplo, los científicos de Tigem (las siglas corresponden a Telethon Instituto de Genética y Medicina) colaboran con la Universidad de Pensilvania y con la Universidad de Nápoles en unos ensayos clínicos que se están llevando a cabo en Estados Unidos con pacientes afectados por degeneración retinal genética. En estos laboratorios han desarrollado un vector viral, un mecanismo que consiste en llevar al ojo el gen sano. «Se inyectó en un principio en una veintena de pacientes y al poco tiempo empezaron a ver. Primero sombras, y luego formas», asegura sacando pecho Graciana Diez-Roux. «Toda la investigación preclínica se ha hecho aquí, y ahora el ensayo se lleva a cabo en Estados Unidos pero con pacientes italianos».

También de aquí puede salir la cura para la MPS6, un tipo de enfermedad metabólica causada por una acumulación lisosomal. El lisosoma, para entendernos, es como el incinerador de las células, lo que destruye la basura. Si no funciona bien, esa basura tóxica se va acumulando, por lo que con el tiempo jóvenes que en principio parecían estar sanos y robustos comienzan a mostrar signos de esa enfermedad. En el centro, están desarrollando una terapia con un vector viral que en los primeros ensayos de laboratorio ha dado buenos resultados. «Estamos a la espera de obtener la autorización para poder ensayarla en personas. Confiamos en poder empezar a finales de año», nos cuenta la responsable del departamento científico.

De Tigem, salió la terapia genética que en el año 2002 se le administró por primera vez a dos niñas afectadas por inmunodeficiencia combinada grave (ADA-SCID, según sus siglas en inglés). Las pequeñas reaccionaron con éxito al tratamiento, que en el año 2005 obtuvo la bendición de la Food and Drug Administration, el ente que en Estados Unidos se encarga de autorizar las terapias. Más recientemente, en 2013, financiaron la terapia génica para seis niños con dos enfermedades raras (leucodistrofia metacromática y tres de síndrome de Wiskott-Aldrich), cuyos resultados se publicaron en la revista Science.

Este centro de investigación está dirigido por el genetista Andrea Ballabio, ex codirector del Centro de Genoma Humano del Baylor College de Medicina de Houston, en Texas, un instituto de investigación de gran prestigio. Entre otros motivos, por los elevadísimos criterios de control y cumplimiento de objetivos que exige a sus científicos. «El nivel es realmente muy alto», asegura Diego Medina, un especialista en biología molecular de Sevilla que lleva siete años en Tigem y que antes pasó por el EMBL, el European Molecular Biology Laboratory de Roma.

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Las compañías farmacéuticas siempre se habían distinguido por dar la espalda a las enfermedades genéticas raras. Pero ahora cada vez se muestran más interesadas en ellas. «Se han dado cuenta de que entendiendo las enfermedades genéticas raras pueden aprender mecanismos biológicos que luego se pueden extrapolar a otras enfermedades» sostiene Diez-Roux.

La prueba de ese cambio de mentalidad es que Tigem firmó hace un par de años un acuerdo de colaboración con la farmacéutica Shire, por el cual ésta se compromete a poner sobre la mesa 22 millones de euros en cinco años para buscar terapias con las que tratar las enfermedades genéticas raras. «Necesitamos dinero. Dar el salto de la investigación científica a desarrollar una terapia cuesta mucho», en palabras de la responsable del departamento científico de este centro.

(…) CONSULTA EL RESTO DE  LA NOTICIA EN EL ENLACE

http://www.elmundo.es/salud/2014/05/09/536bd4d4268e3e05438b4582.html?cid=SMBOSO25301&s_kw=twitter

Next-Generation de ERT para MPS I, Fabry y Pompe.

amicus terapeuticusAmicus Therapeutics, una compañía biofarmacéutica a la vanguardia de los tratamientos para enfermedades raras y huérfanas, ha anunciado hoy los resultados financieros del año finalizado el 31 de diciembre 2013 . La compañía también proporciona actualizaciones del programa y expone para el año 2014 la orientación de sus gastos operativos.

John F. Crowley, presidente y director general de Amicus Therapeutics, Inc., declaró: “Durante 2013 nos hemos centrado en el fortalecimiento de nuestra estrategia de negocio biológicos para desarrollar equipos de expertos de última generación para los pacientes con enfermedades de depósito lisosomal. A través de nuestra compra de Callidus Biopharma, hemos adquirido una propiedad de Pompe ERT, así como una tecnología de etiquetado péptido que es complementaria a nuestra plataforma gráfico. Creemos que estas dos tecnologías juntas proporcionaran una herramienta única para mejorar la actividad de la enzima, aumentar la absorción de la enzima en los tejidos, y potencialmente abordar la tolerabilidad y inmunogenicidad asociada a los equipos de expertos actuales. Durante 2014 estamos firmemente posicionados y bien capitalizados para ejecutar nuestra estrategia 3-en-3 para avanzar en tres equipos de expertos de la próxima generación en la clínica en los próximos tres años, con los programas principales en Fabry, Pompe y MPS I . “

(…)

Actualizaciones del programa

Amicus posee los derechos mundiales exclusivos para sus equipos de expertos de la próxima generación, así como todas las aplicaciones de su “Chaperone-Advanced Replacement Therapy (CHART™)”  y la enzima objetivo de plataformas tecnológicas. En cada programa CHART, una chaperona farmacológica única está diseñada para unirse y estabilizar una enzima terapéutica específica en su forma correctamente plegada y activa. A través de su compra de Callidus Biopharma Amicus también ha adquirido una tecnología de etiquetado péptido diferenciada que se puede utilizar para diseñar de forma única y mejorar las ERT´s. Estas plataformas tecnológicas constituyen un instrumento complementario establecido para diseñar terapias de última generación para mejorar la captación tisular de la enzima activa, una mayor actividad lisosomal, más reducción de sustrato, y potencialmente tratar la tolerabilidad e inmunogenicidad asociada a los equipos de expertos que se comercializan actualmente.

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Next-Generation ERT para la Enfermedad de Pompe

Amicus está avanzando un alfa-glucosidasa ácida humana recombinante (rhGAA) para la enfermedad de Pompe en desarrollo preclínico. La adquisición de la compañía Callidus Biopharma, trae una diferenciada  ERT para Pompe, denominado AT-B200, con una estructura de carbohidrato único. En estudios preclínicos AT-B200 ha mostrado una captación tisular superior y mejor actividad en comparación con el tratamiento estándar actual. Esta ERT se puede optimizar aún más a través de la co-formulación  farmacológica AT2220 chaperóna Amicus ‘para mejorar la estabilidad de la enzima, su tolerabilidad y mediante la aplicación de tecnología de etiquetado péptido una mejor orientación.

Next-Generation ERT para la enfermedad de Fabry

En combinación con la ERT, HCl farmacológica migalastat chaperona Amicus ‘está diseñado para unirse y estabilizar la infusa alfa-Gal A de la enzima, independiente de la mutación genética del paciente. Amicus cree que este enfoque tiene el potencial para beneficiar a todos los pacientes con enfermedad de Fabry.

Amicus ha completado un estudio clínico de fase 2 (estudio 013) de HCl migalastat co-administra con ERT actualmente aprobados para la enfermedad de Fabry (Fabrazyme ® y Replagal ®), así como los estudios preclínicos de HCl migalastat co-formulado con un ERT en investigación propia para Fabry enfermedad (JR-051 del JCR Pharmaceutical Co Ltd). JR-051 es un ser humano alfa-Gal A recombinante de la enzima que está diseñado para ser bioequivalente a Fabrazyme.

Los resultados positivos de estos estudios clínicos y preclínicos demostraron una mayor actividad de la enzima en el plasma y una mayor absorción de la enzima en los tejidos en la presencia de la chaperona en comparación con los actuales…

En el primer semestre de 2014 Amicus planea llevar a cabo un estudio de Fase 1 para evaluar la farmacocinética de una formulación intravenosa de HCl migalastat en voluntarios sanos para determinar la dosis óptima para la co-formulación con ERT. En el segundo semestre de 2014, Amicus espera iniciar un medio estudio de fase para evaluar HCl migalastat co-formulado con JR-051. Amicus está evaluando su estrategia a largo plazo para el suministro de la última etapa clínica y comercial ERT, que puede incluir el desarrollo o en la licencia de un alfa-Gal A recombinante enzima comparable a JR-051.

Next-Generation ERT para MPS I

Amicus está aprovechando su plataforma CHART para desarrollar una propietaria de alfa-L-iduronidasa recombinante humana (rhIDUA) enzimático para MPS I. En apoyo de su desarrollo de este ERT de próxima generación, Amicus ha recibido una financiación de hasta 250.000 dólares de un donante privado  que proporciona subvenciones para la investigación médica, para encontrar mejores tratamientos y curas para enfermedades genéticas poco comunes, incluidas las enfermedades de almacenamiento lisosomal.

Migalastat HCl monoterapia para la enfermedad de Fabry

HCl migalastat monoterapia está siendo investigado en dos estudios de fase 3 en curso para los pacientes con enfermedad de Fabry con mutaciones susceptibles. Se han reportado datos de 6 meses a cuenta de la primera Fase 3 estudio en curso (Estudio 011), y 12 – y los datos de 24 meses de este estudio se anticipó en el segundo trimestre de 2014. Top-line, se espera que 18 meses de datos clínicos sobre el segundo estudio de fase 3 en curso (Estudio 012) en el segundo semestre de 2014.

(…)

Acerca de Amicus Therapeutics

Amicus Therapeutics  es una compañía biofarmacéutica  a la vanguardia de los tratamientos para las enfermedades raras y huérfanas. La compañía está desarrollando novedosos tratamientos, los primeros de su clase para una amplia gama de enfermedades genéticas humanas, con un enfoque en la entrega de nuevos beneficios a las personas con enfermedades de depósito lisosomal. Programas de plomo Amicus ‘incluyen las pequeñas moléculas chaperonas farmacológicas HCl migalastat como monoterapia y en combinación con la terapia de reemplazo enzimático (TRE) para la enfermedad de Fabry, y AT2220 (duvoglustat HCl) en combinación con ERT para la enfermedad de Pompe.

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Acerca de la Chaperone-Advanced Replacement Therapy (CHART™)

La Chaperone-Advanced Replacement Therapy (CHART™) combina las chaperonas farmacológicas con las terapias de sustitución enzimática (ERT) para las enfermedades de depósito lisosomal (LSDs). En una terapia de reemplazo-chaperona avanzada, una chaperona farmacológica única que está diseñado para unirse y estabilizar una enzima terapéutica específica en su forma correctamente plegada y activa. Este mecanismo CHART propuesto puede permitir una mayor absorción de los tejidos de la enzima activa, una mayor actividad lisosomal, más reducción de sustrato y menor inmunogenicidad en comparación con la ERT sola. Las mejoras en la estabilidad de la enzima también pueden permitir la entrega más conveniente de las terapias de próxima generación.

Amicus está aprovechando la plataforma CHART para desarrollar terapias de próxima generación que se componen de enzimas lisosomales co-formulados con chaperonas farmacológicas.

CONSULTE EL ARTICULO ORIGINAL

http://www.globenewswire.com/news-release/2014/03/03/615164/10070782/en/Amicus-Therapeutics-Announces-Full-Year-2013-Financial-Results-and-Corporate-Updates.html

mas informacion

http://www.amicusrx.com

Desarrollo de medicamentos huérfanos en enfermedades de almacenamiento Lisosomal.

Las Enfermedades de almacenamiento lisosomal son actualmente una importante área de enfoque para el desarrollo de medicamentos huérfanos.
Este grupo de más de 50 trastornos hereditarios raros, cada una de las cuales son causadas por deficiencias de enzimas específicas que se requieren en la descomposición de los hidratos de carbono, ha despertado el interés porque a pesar de la terapia de reemplazo enzimático (TRE) sigue siendo una opción válida de tratamiento en algunos casos, la oportunidad de mejora sigue siendo enorme.
De las 5 enfermedades de almacenamiento lisosomal con medicamentos huérfanos prometedores en desarrollo, solo he puesto las MPS, las demas que no estan aqui pero si en el original són los sindromes de Fabry, Pompeu, Wolman, y Alpha-Manosidosis. (el post es de octubre de 2013)
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Las Mucopolisacaridosis son un grupo de enfermedades metabólicas hereditarias, que comparten muchas características clínicas pero varían en su severidad.
En 2006, la FDA aprobó la idursulfasa de Shire (Elaprase), una terapia de reemplazo enzimático para la MPS II (síndrome de Hunter) y uno de los tratamientos más caros del mundo (a menudo citado como un costo de 375.000 dólares al año). También se comercializa para la MPS tipo I Aldurazyme de Genzyme y para la MPS VI es Naglazyme tipo de Biomarin.

MPS II
Shire está patrocinando un ensayo clínico de Fase I / II de examinar el uso de intratecal iduronato-2-sulfatasa en pacientes jóvenes con MPS II con afectación del sistema nervioso central.

MPS IIIA
Lysogène se está ejecutando un ensayo clínico de Fase I / II de examinar el uso de SAF-301 para MPS IIIA (San Filippo A). SAF-301 es un vector viral adeno-asociado que lleva el gen SGSH humana, que es defectuoso en la condición. La terapia génica será introducir el gen funcional directamente en el cerebro del paciente.

Shire también está desarrollando una terapia para la MPS IIIA – HGT intratecal 1410 – que está en ensayo de fase 2b está en marcha.

MPS tipo IVA
BioMarin están desarrollando una terapia de reemplazo enzimático para la mucopolisacaridosis IV (síndrome de Morquio A), conocido como Vimizim (BMN-110).
Los pacientes con MPS IVA son deficientes en la enzima GALNS, que BMN-110 tiene como objetivo sustituir. BioMarin ha anunciado que está a la espera de una revisión por parte del Comité Asesor de la FDA Adminstration, y señaló que la FDA ha concedido anteriormente Vimizim designación de revisión prioritaria. Vimizim también se ha presentado al CHMP / EMA para su revisión.

MPS VII
MPS VII se caracteriza por una deficiencia de la enzima β-glucuronidasa.
En agosto de 2013, recibió la aprobación de Ultragenyx MHRA del Reino Unido para llevar a cabo un ensayo Fase I / II de recominbant β-glucuronidasa humana, UX003.

http://www.orphan-drugs.org/2013/10/09/5-lysosomal-storage-diseases-orphan-drugs-development/

Desarrollo de terapias para la enfermedad de Sanfilippo.

Ensayo Clínico de genisteína.
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Actualmente no hay tratamientos aprobados para la enfermedad de Sanfilippo. Las iniciativas de investigación que dan resultado en los ensayos clínicos o que están progresando hacia ensayo clínico tienen uno de los dos objetivos, ya sea para aumentar los niveles de enzimas o reducir el almacenamiento (GAG) a través de la reducción de sustrato. image
La genisteína puede ser purificada a partir de semillas de soja y se la conoce como un suplemento alimenticio. En la genisteína pura el amplio espectro de proteínas, es inhibidor de la tirosina quinasa, bloquea gags en células de pacientes de todos los tipos de MPS probados;. MPS I, MPS II, MPS III, MPS VI y MPS VII.
Esto fue publicado por Piotrowska en 2006 en la Revista Europea de Genética.

La genisteína en MPS IIIB en modelo ratón.
Los ratones con MPS IIIB muestran comportamientos similares a los niños con MPS IIIB, principalmente hiperactividad.
Los ratones tratados con 160mg/kg de genisteína pura, mostraron comportamientos muy parecidos a los ratones normales.
Hubo una mejora del 30% en el heparán sulfato en el cerebro, mejora del 12% en los astrocitos, la mejora del 15% en la microglia y como consecuencia el comportamiento en los ratones tratados MPS IIIB fue totalmente corregida y la inflamación neural mejoró.

Datos de Seguridad para la Genisteína
Hay una buena información de seguridad en los perros de hasta 500mg/kg en MPS III, en estudio de pacientes de la Dra. Barbara Burton 150mg/kg.

Justificación de más alta dosis en humanos
Los datos muestran claramente ratones a una dosis mínima efectiva para tratar el cerebro de 160mg/kg con toxicidad a 500mg/kg.
La Dosificación humana es normalmente 1/5o o 1/10 de la dosis del ratón.
Sin embargo:
El ensayo clínico holandés usando 10mg/kg al día no mostró ningún efecto cerebral a pesar del plasma, las reducciones de GAG ​​y heparán sulfato y un nivel de aglicona de 12.
Los seres humanos degradan genisteína más rápido que los ratones teniendo así menor nivel de aglicona. Para conseguir una dosis eficaz en el cerebro en los seres humanos la dosis en el Ensayo clínico genisteína será 160mg/kg.
Reclutamiento
El ensayo clínico genisteína se llevará a cabo en el Hospital de Niños de Manchester y abre el trial a principios de enero de 2014.
Se reclutaron a 24 niños con MPS III tipo A, B y C.

La contratación se ha retrasado debido a que tomó todo este tiempo para conseguir la droga en el Reino Unido de Suiza y que sólo llegó hace dos semanas.
El ensayo clínico es de 1 año de duración con extensión de 1 año y no implicará ningún cruce.
La duración total de la prueba clínica es de 42 meses.
La droga es GMP (Good Manufacturing Practice) grado fabricado por DSM y proporcionado sin costo alguno.
Si se demuestra que el medicamento sea eficaz, puede obtener licencia de este ensayo clínico.

Criterios de pacientes
Diagnóstico confirmado de MPS III A, B o C
2-15 años
Capaz de caminar sin ayuda
Se dará prioridad a los pacientes del Reino Unido debido a la lengua y presupuesto de viaje limitada.

Dosificación
Los participantes del ensayo clínico recibirán 2 dosis diarias de 80mg/kg. Los eventos adversos, la toxicidad y el seguimiento endocrino se llevarán a cabo.
Las medidas de resultado de ensayo clínico incluirá GAG en orina y una serie de pruebas psicológicas y de desarrollo.

Investigador principal
El Dr. Simon Jones
Consultor metabólico Pediatra
Hospital de Niños de Manchester
Oxford Road, Manchester M13 9WL, Reino Unido.
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Síndrome de Sanfilippo es causado por una deficiencia de las enzimas que degradan el glicosaminoglicano (GAG), sulfato de heparán. El resultado neto es una acumulación de sulfato de heparán en los lisosomas que conduce a un deterioro neurocognitivo progresiva.
En la actualidad, no existe ningún tratamiento aprobado para el síndrome de Sanfilippo pero se está acumulando evidencia preclínica, clínica, así como anecdótica, que la Genisteína puede ser eficaz.
Desafortunadamente, se necesita un ensayo controlado con genisteína manufacturada en una alta dosis fija para determinar si el medicamento es seguro y eficaz en estos niños. Afortunadamente, ese ensayo está a punto de comenzar.

http://m.youtube.com/watch?v=JcZqWZCSG_U
En esta entrevista exclusiva de Rare Disease Report, Brian Bigger, PhD, Lead of the Stem Cell & Neurotherapies Laboratory at the University of Manchester en Manchester Reino Unido explica que el nuevo ensayo clínico de fase 3 examinara la seguridad y eficacia de genisteína aglycone, “es importante para las familias saber si el medicamento es efectivo o no. Hasta la fecha, la evidencia es mayormente anecdótica o solo tiene estudios en fase temprana”.
El estudio en Reino Unido que está a punto de comenzar debe resolver de una vez por todas si altas dosis de genisteína es eficaz en niños con enfermedad de Sanfilippo.

http://www.raredr.com/videos/genestein-effective-sanfilippo-new-rct-plans-find-out
http://www.mpssociety.org.uk/research/latest-news/mps-iii-genistein-clinical-trial/

Alfa-manosidosis: Fase 3 de ensayo clínico en pacientes con la enfermedad. (Zymenex)

zymenex Comunicado de Prensa. 12/12/2012

Zymenex en la Fase 3 de ensayo clínico en pacientes con la enfermedad rara alfa-Manosidosis

En la fase 2, los ensayos demostraron que la enzima es clínicamente eficaz, segura y bien tolerada .

El uso de la biotecnológia humana derivada de la enzima, producto rhLAMAN (Lamazym TM), producido por la compañía danesa de biotecnología Zymenex y desarrollado para el tratamiento de pacientes que sufren de alfa-manosidosis, se ha evaluado con éxito en 12 meses de dosis / respuesta de ensayo clínico en Fase 2a y 6 meses de seguimiento clínico de fase 2b de prueba en 9 pacientes.

El objetivo de los ensayos, que tuvo lugar en el Departamento de Genética Clínica, Hospital Universitario de Copenhague, Dinamarca, fue confirmar el elegido semanalmente dosis mínima efectiva de 1 mg / kg y para validar el efecto clínico de dosis repetidas.

Los cambios positivos desde el inicio después de 18 meses de la administración se han demostrado en las primarias miden los valores clínicos y bioquímicos.

Cambios estadísticamente significativos fueron demostrados en los niveles de oligosacáridos en el suero, en las pruebas funcionales: 3 Minute Stair Climb (39 pasos, p = 0,004) y 6 Test minutos a pie (71 m, p = 0,009), así como en el Leiter- R prueba de capacidad intelectual (+0,5, p = 0,022). La capacidad vital forzada (FVC), prueba de función pulmonar mostraron un marcado aumento (+9,2%, p = 0,157).

Un estudio de 12 meses de duración, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en 25 pacientes con alfa-Manosidosis, recibiendo una dosis de 1 mg / kg semanalmente, ahora se ha iniciado en Dinamarca, Alemania, Francia, España, Bélgica y Noruega. La dosificación se llevará a cabo en los países de origen del paciente y todas las evaluaciones se llevarán a cabo en el Departamento de Genética Clínica, Hospital Universitario de Copenhague, en Dinamarca.

zymenex Innovation_for_Quality_of_Life

Alpha-Manosidosis es una enfermedad hereditaria rara, con una prevalencia de 1 de cada 500.000 personas. La enfermedad se debe a una rara enfermedad congénita que causa la falta de la enzima lisosomal α-manosidasa, lo que resulta en mayores niveles de oligosacáridos y en severos cambios esqueléticos y musculares, pérdida del oído e infecciones recurrentes y retraso mental.

Alpha-Manosidosis es causada por una incapacidad para descomponer ciertos carbohidratos, lo que lleva a la acumulación de oligosacáridos (moléculas de carbohidratos) en los lisosomas. Se cree que la reducción del nivel de acumulación de compuestos que contienen manosa podría aliviar los síntomas asociados con la enfermedad.

La forma más grave de la enfermedad, el fenotipo infantil (tipo 1) conduce a una rápida retraso mental progresivo y la muerte típicamente entre 3 y 12 años de edad. El fenotipo juvenil-adulto (tipo 2) se caracteriza por un curso más suave y más lentamente progresiva con la supervivencia en la edad adulta.

La enfermedad pertenece al grupo de trastornos lisosomales, para que Zymenex tiene una competencia de investigación documentada.

Zymenex A / S www.zymenex.com es una compañía biofarmacéutica danesa, fundada en 1998, con sede en Hilleroed al norte de Copenhague, Dinamarca y los laboratorios de investigación en Estocolmo, Suecia. La compañía se centra en la investigación y desarrollo de productos farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades raras, genéticos, para los cuales no existe tratamiento en la actualidad. Lamazym ha recibido la designación de fármaco huérfano en Europa y los EE.UU.. Los ensayos clínicos están parcialmente patrocinado por una subvención de 7 Marco de la UE, www.alpha-man.eu

http://www.zymenex.com/News -oso-de-peluche-con-mascara

PDF PRESENTADO EN EL CONGRESO MPS2012

A recombinant human alpha-mannosidase enzyme

(Lamazym) developed by
• Danish Biotech company Zymenex

• To be used for ERT in alpha-Mannosidosis patients

http://www.mps2012.eu/upload/siteimages/MPS2012/S09.3.pdf