Mirando hacia el futuro. Gene Therapy for LSDs.

Una breve reseña de la terapia génica para enfermedades de depósito lisosomal.

Tabla actualiza 06/07/15 con la nueva información relativa a los programas de LSD de REGENXBIO

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Las enfermedades de depósito lisosomal ,”Lysosomal storage diseases (LSDs)” , son hereditarias y se caracterizan por la acumulación progresiva de “materiales” no digeridos en los lisosomas de las células afectadas – consecuencia de un defecto genético que resulta de la falta o de un  mal funcionamiento de diversas enzimas digestivas …

Las LSDs  debido a su naturaleza monogénica y biología claramente definida son trastornos muy favorables a la mejora con la terapia génica. Además, una modesta actividad enzimática puede ser suficiente para la eficacia clínica en la enfermedad de almacenamiento con afectación del sistema nervioso central.

Las LSDs con el sistema nervioso central “central nervous system” (CNS) afectado son el primer grupo de LSDs en ser tratadas con terapia génica, probablemente debido a la inexistencia de terapias  – la terapia de reemplazo limitado de proteínas (ERT / SRT) y el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) – utiles para estas tipologias.

Una comparativa de las ventajas y desventajas de cada opción terapéutica para LSDs 

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Las terapias de reemplazo de proteína tienden a ser ineficaces para la enfermedad del sistema nervioso central en las enfermedades de deposito lisosomal (LSDs) debido a su incapacidad para atravesar la barrera hematoencefálica.

A fin de promover la expresión del gen en el sistema nervioso central, la terapia génica “in vivo” para LSDs con afectación del SNC se basa principalmente en tres vías de administración: administración intravenosa (IV), inyección CSF (Cerebrospinal fluid) , inyección directa en el cerebro.

Además, la terapia génica ex-vivo en estas indicaciones se basa en las Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT)  células madre modificadas, que dan lugar a células progenitoras modificadas que migran al sistema nervioso central.

Gene Therapy, a new tool to cure human diseases: Video created by UAB’s Centre for Animal Biotechnology and Gene Therapy (CBATEG) on gene therapy and the advances already achieved in disease treatments (which cannot be cured with traditional drugs), as well as the future of these treatments.

En 2014, (Tardieu , http://online.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/hum.2013.238 ) fue el primer grupo en publicar datos clínicos de prueba de concepto para el tratamiento in vivo de genes de una LSD con afectación del SNC . Los investigadores reclutaron a cuatro pacientes diagnosticados con mucopolisacaridosis tipo IIIA (MPSIIIA, Sanfilippo A)

Cuatro niños (pacientes 1-3, de entre 5,5 y 6 años; Paciente 4 años de edad 2 años 8 meses) recibieron inyecciones intracerebrales de un vector de serotipo viral rh.10- adeno-asociado SGSH-IRES-SUMF1 vector en una fase I / II ensayo clínico.

Todos los niños fueron capaces de caminar, pero sus capacidades cognitivas fueron anormales y habían disminuido (pacientes 1-3).

Los pacientes 1-3 presentados con la atrofia cerebral. El vector terapéutico fue entregado en un dispositivo estereotáxico sin marco, a una dosis de 7,2 × 10 11 viral genomas / paciente simultáneamente a través de 12 agujas como depósitos de 60 l durante un período de 2 hr.

El vector fue entregado bilateralmente al blanco anterior cuestión, medial y posterior a los ganglios basales. El tratamiento inmunosupresor (micofenolato mofetil y tacrolimus) se inició 15 días antes de la cirugía y se mantuvo durante 8 semanas (micofenolato mofetilo) o durante el seguimiento (tacrolimus, con una reducción progresiva de la dosis) para prevenir la eliminación de las células transducidas. Los datos de seguridad obtenidos de la inclusión, durante el período de neurocirugía y sobre el año de seguimiento, mostraron una buena tolerancia, la ausencia de eventos adversos relacionados con el producto inyectado, ningún aumento en el número de eventos infecciosos, y ninguna señal biológica de la toxicidad relacionada con fármacos inmunosupresores.

El análisis de eficacia es necesariamente preliminar en esta fase de prueba I / II sobre cuatro niños, en ausencia de marcadores indirectos validados.

La atrofia cerebral evaluada por resonancia magnética parecía ser estable en los pacientes 1 y 3, pero tendió a aumentar en pacientes 2 y 4.

Las evaluaciones neuropsicológicas sugieren una posible aunque moderada mejora en el comportamiento, la atención y el sueño en pacientes 1-3.

El paciente más joven tenía era el más propenso a mostrar beneficio neurocognitivo.

Basado en evaluaciones neurológicas y clínicos, tres de los pacientes tratados se consideraron clínicamente estables, con el cuarto se muestra mejora a las 52 semanas post-tratamiento.

Esto contrasta la historia natural de la enfermedad…

Lysogène obtuvo una licencia exclusiva para desarrollar AAVrh.10-SGSH-SUMF en 2013, y pasó a llamarse el activo SAF-301.

Lysogène está llevando a cabo un estudio de seguimiento de 5 años de los cuatro pacientes tratados con SAF-301

NOTA

A todos los papas lectores del blog…

mi intencion es dar un facil acceso de lectura a los articulos enlazados en el post, consultad siempre los originales  (dejo los enlaces)

http://www.bioterppartners.com/#!Gene-Therapy-for-Lysosomal-Storage-Diseases/c1d3s/558957220cf298ff2bc81b9chttp://www.bioterppartners.com/#!Gene-Therapy-for-Lysosomal-Storage-Diseases/c1d3s/558957220cf298ff2bc81b9c

http://online.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/hum.2013.238

La terapia genica ha vuelto!

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 Gene therapy’s time seems to have come.

Por Carolyn Y. Johnson | Fuente: The Boston Globe

niños burbuja

Dos niños  nacieron con un gen defectuoso que les dejaba indefensos frente a las infecciones comunes,  ahora  han regresado a sus hogares en Argentina y Chile después de recibir una terapia genética experimental en el Hospital de Niños de Boston.

Sin tratamiento, los “niños burbuja” morían de enfermedad en la infancia, pero en 2010 y 2012, los médicos les insertaron buenas copias del gen en las células de la médula ósea, asi les restauraron el sistema inmunitario.

Ambos llevan una vida normal.

Mientras tanto, Kirsti Pigney, de 76-años de edad, de Taunton se despertó un día sin poder ver, ahora está participando en un ensayo de una terapia génica que se está probado  en Cambridge para una forma de ceguera.

Un virus modificado para llevar un gen terapéutico, se le inyecta en uno de sus ojos.

Años después de haber sido exagerada, entonces vilipendiado tras la muerte de un adolescente, y luego olvidado en su mayoría por el público en general, la terapia génica se ha recuperado, y los hospitales, empresas e inversionistas en el área de Boston han subido al carro. Los pacientes que se inscriben en un creciente número de ensayos clínicos de aquí, y en algunos casos que muestran una mejoría dramática. La técnica, en la que los médicos “infectan” las células de los pacientes con virus diseñados para transportar genes útiles, ha madurado y evolucionado.

Es un futuro que pocos podían preveian hace una década. Una vez pregonada como una posible panacea para las enfermedades que van desde la anemia de células falciformes , hasta la fibrosis quística, la terapia génica se enfrentó a serias dudas después de la muerte de un adolescente de Arizona en un ensayo clínico en 1999.

El caso se apoderó de la atención nacional, dio lugar a investigaciones sobre las fallas de la supervisión normativa, y ahuyentó a muchos inversores. Sin embargo, algunos investigadores continuaron trabajando para superar los obstáculos técnicos y de seguridad.

“Cuando fui por primera vez a UMass, varios científicos prominentes dijeron:” ¿Qué quieres decir con la terapia génica? Lo intentaron y no funcionó, “dijo el Dr. Terence Flotte, decano de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, que ha estado trabajando en este campo desde la década de 1980.

A través de los años, los científicos han mejorado la seguridad de los virus utilizados para insertar buenas copias de genes en las células. Con cautela, comenzaron a probar la técnica en los pacientes otra vez.

En 2008, dos grupos de investigadores informaron restaurar parte de la visión en personas con una rara enfermedad de la retina .

El año siguiente, ocho de cada 10 niños con la enfermedad del “niño burbuja” se curaron en un ensayo europeo.

Los científicos informaron en 2010 de que un francés con un trastorno genético de la sangre ya no necesitaba transfusiones mensuales después de ser tratado por una terapia genica….
Kirsti Pigney y su esposo Keith investigaron a fondo el procedimiento cuando su médico menciona el ensayo. En lugar de reemplazar un gen defectuoso, ingertar un gen que dirige las células del ojo para producir una proteína que inhibe el crecimiento anormal de los vasos sanguíneos – la razón de su pérdida de visión.

Sin dejarse intimidar por la accidentada historia de la terapia génica, la pareja estaba intrigada por los últimos resultados prometedores.  Kirsti Pigney siempre había disfrutado de las labores de  coser y tejer, ahora puede hacer esas cosas sólo si su marido enhebra la aguja. No puede escribir ni conducir un coche, ni leer la letra pequeña.

“Tiendo a ser un poco más optimista, y a soñar que mi vista va a volver. Nunca sentí miedo de la inyección “, dijo PIGNEY. “Me han dado muchos pinchazos. Soy como un alfiletero “.
Ella no puede decir si el tratamiento está funcionando, pero si dijo que su visión no ha empeorado.

En este punto, el ensayo está probando sólo la seguridad y la dosis.

Con un puñado de ensayos experimentales abiertos o en prevision de hacerse  en diversos hospitales , la terapia génica parece haber encontrado su equilibrio.

Dr. David Williams, director de la investigación traslacional en el Hospital de Niños de Boston, dijo que los planes de este verano para reunir a las personas clave de los hospitales para compartir los conocimientos de los niños enfermos ha ganado desde el inicio de los ensayos. Las pruebas incluyen una para una rara enfermedad del sistema inmunológico genético llamado síndrome de Wiskott-Aldrich y otra que comenzará este verano para la adrenoleucodistrofia enfermedad neurodegenerativa, mejor conocido por el papel que desempeñó en la película “El aceite de la vida.”
Escuela de Medicina de la Universidad de Massachusetts tiene varios ensayos activos para los pacientes con un defecto genético que conduce a pulmón y enfermedades del hígado, la más avanzada de prueba de un ha tratado ocho pacientes. También han tratado a dos pacientes, incluyendo PIGNEY, con la degeneración macular relacionada con la edad. En las reuniones científicas,a lli, dijeron que han empezado a notar algo que no habían visto antes: un montón de interés de la comunidad empresarial – incluyendo las compañías farmacéuticas y los inversores – mirando un campo preparado para sembrar.

Bluebird Bio hizo pública a principios de este mes , la recaudación de $ 101 millones. La primera terapia génica, Glybera, realizado por la empresa holandesa Uniqure, fue aprobada en Europa el año pasado, para una rara enfermedad que hace que la grasa se acumule en el torrente sanguíneo. Un portavoz de la compañía dijo que había solicitado una reunión con la Administración de Drogas FDA para tener claridad sobre el proceso de aprobación y Alimentos de EE.UU..
A medida que la tecnología ha madurado, la comprensión de sus posibles usos también se ha ampliado ya que los científicos han aprendido más acerca de los mecanismos biológicos básicos.

En la UMass Medical School el biólogo Craig Mello un co-descubrimiento de una forma para desactivar genes le valió una participación de un premio Nobel en 2006 – y se introdujo la posibilidad de que la terapia génica pueda ser utilizado no sólo para introducir buenas copias de genes, tambien para cerrar  mal funcionamiento.

Dr. Robert Brown, profesor de neurología en la Universidad de Massachusetts que estudia ALS, dijo que la capacidad de hacer algo más que poner buenos genes ha encendido el interés más amplio en esta técnica.

“Muchas de estas enfermedades tienen la necesidad de silenciar un gen”, dijo Brown. “En la enfermedad de Huntington, algunas formas de Parkinson, y la mayoría de las formas de ELA familiar, el verdadero reto no es la pérdida de la función del gen, si no  la forma de corregir” los genes mutados que producen proteínas que dañan el organismo.
Las pruebas en animales en los primates y en otros animales grandes que comenzarán este año están empezando a cambiar el debate sobre la posibilidad de utilizar la terapia génica en las enfermedades neurodegenerativas.

“He estado haciendo esto durante muchos años a partir de la década de 1980, y ahora estamos en un punto en el que estamos hablando cuando volveremos a tratar a estos pacientes”, dijo el Dr. Neil Aronin, profesor de medicina y celular biología en la Universidad de Massachusetts, que ha estudiado durante mucho tiempo la enfermedad de Huntington. “Antes ni siquiera teniamos esa discusión ”

niños terapia genica

como siempre os digo consultad el articulo original…

http://www.bostonglobe.com/lifestyle/health-wellness/2013/07/13/testing-gene-therapies-expanding-boston-area-hospitals/sr4FTHetX1VsbWZdAt4F4I/story.html

http://checkorphan.wordpress.com/2013/07/16/gene-therapys-time-seems-to-have-come/