La historia natural del síndrome de Sanfilippo en España.

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Verónica Delgadillo  , Maria del Mar O’Callaghan  , Laura Gort  , Maria Josep Coll  y Mercedes Pineda .

Afiliaciones de los autores
1 Departamento de Neuropediatría del Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona, ​​España

2 Errores congénitos del Metabolismo, Hospital Clinic, CIBERER, IDIBAPS, Barcelona, ​​España

3 Fundación Hospital Sant Joan de Déu, CIBERER C-III, Barcelona, ​​España

Orphanet Journal of Rare Diseases 2013, 8 : 189 doi: 10.1186/1750-1172-8-189

La versión electrónica de este artículo esta completa y se puede encontrar en línea en: http://www.ojrd.com/content/8/1/189
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La Mucopolisacaridosis tipo III (MPS III), o síndrome de Sanfilippo, es causada por una deficiencia en uno de los cuatro enzimas implicadas en la degradación lisosomal de sulfato de heparán. Cuatro tipos de MPS III han sido reconocidos, que se caracteriza por una gran heterogeneidad fenotípica. Este es el primer estudio español que describe la historia natural de los pacientes Sanfilippo (MPSIIIA, MPSIIIB y MPSIIIC), lo que representa un paso esencial para entender el pronóstico del paciente y para el establecimiento y la aplicación de terapias futuras.

Métodos
Este estudio retrospectivo tuvo como objetivo establecer la historia natural de la MPS III en España basado en una amplia encuesta datos cronológicos a médicos y padres de 55 pacientes MPSIII españolas. Además de la descripción clínica se reporta el análisis bioquímico y molecular ya realizado en la mayoría de los casos.

Resultados
El subtipo más frecuente fue MPS IIIA (62%). Los síntomas antes del diagnóstico fueron retraso del habla en el 85%, seguido por rasgos faciales toscos en el 78%, y la hiperactividad en el 65% de los casos a una edad media de 3 años. La edad media del diagnóstico clínico y bioquímico para cada subtipo de MPS III son los siguientes: IIIA 4,4 años (1,2 – 16 años), IIIB 3,1 años (1-29 años), y IIIC 6,3 años (3,4 a 22 años).

El 45% de los pacientes desarrollaron epilepsia a una edad mediana de 8,7 (2,5 a 37) años de edad.

Edad de muerte para los pacientes de MPS IIIA fue de 15 años (11,5 a 26 años).

El análisis molecular de nuestra cohorte revela, como se ha aludido anteriormente, una gran heterogeneidad alélica en los tres subtipos sin correlaciones genotipo-fenotipo claras en la mayoría de los casos.

Conclusión
MPS IIIA es el subtipo más frecuente en los pacientes españoles Sanfilippo. En el Diagnóstico los médicos deben considerar el síndrome de Sanfilippo en niños con retraso no específica del habla, alteraciones del comportamiento, y / o rasgos dismórficos leves. Hacemos hincapié en la importancia de establecer procedimientos de diagnóstico precoz, tan pronto como sea posible a fin de poder determinar el futuro enzimáticas a corto plazo o de terapia génica tratamientos que pueden cambiar el pronóstico de la enfermedad.

Mucopolisacaridosis tipo III (MPS III), o síndrome de Sanfilippo, es un trastorno autosómico recesivo causado por una deficiencia en uno de los cuatro enzimas implicadas en la degradación lisosomal de sulfato de heparán.

Sobre la base de la deficiencia de la enzima correspondiente, se han reconocido cuatro tipos: heparán N-sulfatasa es deficiente en tipo A (OMIM # 252900), α-N-acetilglucosaminidasa de tipo B (OMIM # 252920), la acetil-CoA α-glucosamida acetiltransferasa en Tipo C (OMIM # 252930), y N-acetil glucosamina 6-sulfatasa en tipo D (OMIM # 252940).

Este trastorno afecta principalmente el sistema nervioso central.

Todos los tipos de MPS III se caracterizan por un deterioro mental progresivo y problemas de conducta con rasgos faciales dismórficos más o menos prominentes y signos somáticos leves .

La evolución clínica de la enfermedad de Sanfilippo tiene tres etapas.

Después de un período de desarrollo normal, la primera fase se inicia normalmente entre 1 y 3 años de edad con el desarrollo cognitivo lento, sobre todo retraso en el habla.

La segunda fase comienza generalmente alrededor de 3-4 años de edad con problemas graves de conducta y deterioro intelectual progresivo.

Por último, la tercera etapa generalmente comienza en la adolescencia con la aparición de la demencia severa, problemas de conducta desaparecen lentamente, y todas las funciones motoras empiezan a disminuir, lo que implicaría en la pérdida completa de la locomoción, disfagia y lesiones del tracto piramidal.

Los pacientes generalmente mueren al final de la segunda o principios de la tercera década de la vida, aunque la supervivencia ya se ha informado en pacientes con un fenotipo atenuado .

MPS III A se ha informado como la forma más grave, con un inicio más temprano y más rápido avance de los síntomas de la MPS IIIB y IIIC . MPS IIID es muy raro y heterogéneo.

Algunos estudios de MPS III se caracterizan por la gran variabilidad fenotípica, debido a una gran heterogeneidad alélica con variaciones en la actividad enzimática residual . Más de 300 mutaciones en los cuatro genes que codifican para las enzimas se han descrito hasta la fecha. En la mayoría de los casos no hay correlaciones genotipo-fenotipo puede ser establecida. Sin embargo Meyer y Valstar revelaron una correlación significativa entre el fenotipo y el genotipo en pacientes afectados por MPS IIIA. En los últimos años, varios estudios de diferentes países han descrito el curso natural de MPS III.

Este es el primer estudio retrospectivo para considerar extensas historias clínicas en una gran cohorte de pacientes españoles Sanfilippo. Se basa en una encuesta a médicos y padres de pacientes MPSIII.

El objetivo fue establecer la historia natural de la MPS III en España, algo que es esencial para el desarrollo de futuras terapias.

(…)

Discusión
En este estudio retrospectivo, basado en 55 pacientes con enfermedad de Sanfilippo, es la primera gran descripción clínica española de la enfermedad.

El registro incluyó a pacientes nacidos entre 1971 y 2010 y es, por tanto, heterogéneos en cuanto a grupos de edad. No se encontraron diferencias significativas en el género.

MPS IIIA es el tipo más común de Sanfilippo en la población española (62%), probablemente debido a la migración de la población de Europa central.

Estos resultados contrastan con los estudios retrospectivos previos que encontraron MPS IIIA que es el tipo más frecuente de la enfermedad de Sanfilippo en el norte de Europa , mientras que la MPS IIIB es más frecuente en el sur de Europa.

Debido a las diferencias en el número de pacientes en cada subtipo, que era difícil de establecer estudios estadísticos comparativos (MPS IIIA: 62%, MPS IIIB: 20% y MPS IIIC: 18%).

En el desarrollo psicomotor precoz de los pacientes con MPS IIIA, B, y C, la adquisición de sentarse y caminar sin ayuda estaban dentro de parámetros normales, como se ha descrito previamente . A los 18 meses de edad media, retraso en el habla suave, sin ningún tipo de nuevas palabras era evidente en la mayoría de los pacientes, que corresponde a la aparición de la primera fase de la enfermedad.

La edad media de diagnóstico fue de menos de 5 años en la MPS III A y MPS III B, y más de 5 años en MPS C. Estos resultados fueron similares a los descritos anteriormente para MPS IIIA , MPS IIIB, y MPS IIIC. La demora diagnóstica fue común, especialmente en los pacientes con una progresión lenta o fenotipos atenuados, especialmente en MPS IIIC.

La edad de diagnóstico está bastante retrasada en nuestro grupo de pacientes si se considera el tratamiento modificador de la enfermedad, tales como la terapia génica y la terapia de reemplazo enzimático como tratamientos curativos futuros prometedores, que pone de relieve la necesidad de un diagnóstico precoz para el asesoramiento genético familiar.

Debemos destacar que en nuestra serie encontramos 5 pares de hermanos.

El síntoma clínico más frecuente antes del diagnóstico en nuestra serie es el retraso del habla, como se describió anteriormente .

Rasgos faciales toscos estaban presentes antes del diagnóstico en el 78% de los pacientes de MPS III de nuestra serie, en contraste con los informes anteriores en los que dimorfismos faciales aparecieron más tarde. Aunque dimorfismos faciales pueden ser fácilmente discernible en el síndrome de MPS I-Hurler o MPS II-Hunter, los pacientes con MPS III suelen tener rasgos faciales toscos principios muy leves, ya que nos encontramos a partir de las imágenes enviadas por las familias en las diferentes edades . Sin embargo en las fotos que corresponden a dos parejas de hermanos MPS IIIA y MPS IIIB  con fenotipo leve, vemos que los rasgos faciales toscos aparecieron mucho más tarde, en la tercera y cuarta décadas de la vida, respectivamente.

Y aunque en nuestra serie podemos ver que en dos hermanas MPSIIIB a las 36 y 39 años de rasgos toscos de edad no había aparecido.

(…)

Los problemas de comportamiento como hiperactividad son muy frecuentes entre los pacientes Sanfilippo desde la edad de tres años, anunciando el inicio de la segunda fase de la enfermedad . Los problemas de conducta se agravan con las alteraciones del sueño, que parecían comenzar durante el primer año de vida en nuestra serie. Estos problemas se mantuvieron y se mejoraron durante la primera década de la vida, y su manejo es muy difícil.

Otros síntomas frecuentes, diversos, no específicos durante los dos primeros años de vida fueron diarrea recurrente, otitis recurrentes y deficiencia auditiva, tambien descritospor otros autores .

En cuanto a los síntomas clínicos neurodegenerativas, epilepsia estaba presente en casi la mitad de la MPSIII. La mayoría de los pacientes de MPS IIIA manifiestan epilepsia antes de los 10 años, mientras que para la MPS IIIB y IIIC MPS esto ocurrió en una edad más avanzada. Sólo un MPS IIIB paciente comenzó la epilepsia en la tercera década de la vida. Estos resultados son comparables a los descritos anteriormente[ 9 , 20 ]. Encontramos convulsiones generalizadas predominantemente ocurre en la segunda o tercera fase de la enfermedad y estos fueron generalmente bien controlados con una o dos drogas.

Al igual que con muchas enfermedades degenerativas, pérdida del habla precedida pérdida de las funciones motoras, que marca el comienzo de la regresión de las habilidades psicomotoras . La pérdida del habla se lleva a cabo alrededor de los 5 años de edad en MPS IIIA y MPS IIIB  y más tarde en MPS IIIC.

Los pacientes comienzan a perder frases y después pronuncian palabras sueltas con dificultad, llegando finalmente a un estado marcado por la ausencia de lenguaje verbal.

Basándose en los informes de los padres, la mayoría de pacientes nunca se desarrolló el lenguaje expresivo completo.

En nuestro estudio,la torpeza al caminar precede 4 años a la pérdida de la marcha independiente en MPS IIIA yMPS  IIIB, mientras que se retrasó por casi 7 años en MPS IIIC. El caminar se pierde en MPS IIIC a una edad media de 15,8 años en nuestro estudio y entre las edades de 20 y 30 en una muestra de los Países Bajos.

Estos hallazgos indican que el deterioro de la función motora en MPS IIIC comienza significativamente más tarde en comparación con otros subtipos de Sanfilippo[ 11 , 42 ]. La pérdida de la marcha independiente y el uso de silla de ruedas al aire libre consecuente es un cambio dramático en la vida de los pacientes y sus familias.

La aparición de disfagia paralela a la pérdida de funciones motoras en MPS IIIA y MPS IIIC. La necesidad de un botón de alimentación gástrica marca la última etapa de la enfermedad, en nuestro estudio, 10/34 pacientes, en su mayoría del subtipo A, requieren esto en su segunda década de vida.

La matrícula en los programas de educación especial para personas con problemas de aprendizaje desde el inicio de la escuela primaria indica un deterioro cognitivo progresivo evidente. En este estudio retrospectivo, el deterioro cognitivo era difícil de evaluar debido a la diversidad de pruebas psicométricas realizadas en cada paciente. En una interesante evaluación del desarrollo cognitivo de un grupo MPS III de los Países Bajos (A, B y C) de los pacientes mostraron una amplia variación en la discapacidad intelectual.

El inicio de la pérdida de la relación con el medio ambiente se estableció a los 2 o 3 años después de la pérdida del habla entre los pacientes Sanfilippo. En la tercera etapa de la enfermedad, la pérdida completa de la relación con el entorno fue precedido por el cese de las alteraciones de la conducta, como se informó anteriormente en 12,5 años la edad promedio en un grupo de MPS IIIA.

Manifestaciones de ortopedia, tales como la cifosis y la escoliosis se encuentra en 50% de nuestros pacientes, tienden a aparecer en la segunda fase de la enfermedad.

Sobre la base de los informes anteriores, la muerte en pacientes Sanfilippo se produce al final de la segunda década. Mayor supervivencia se constato en MPS IIIA fenotipo atenuado.

En nuestro grupo de pacientes MPS IIIA, la edad media de muerte fue de 15, y las infecciones respiratorias son la principal causa de muerte.

El síndrome de Sanfilippo es un ejemplo de las enfermedades lisosomales en la que no hay una correlación genotipo-fenotipo completo, pero en algunos países se ha observado una relación sustancial .

(…)

Como punto final, no todos los pacientes del estudio se sometieron a estudio genético molecular, ya que se trata de un análisis retrospectivo que incluye un grupo heterogéneo de pacientes.

Los nacidos entre 1970 y 1980 eran menos propensos a tener un ADN en el banco y por lo tanto a someterse a estudio mutacional.

La diversidad en las manifestaciones clinicas se debe a la heterogeneidad alélica.

Un registro internacional con grandes poblaciones de pacientes y estudios moleculares puede ayudar a establecer el espectro de fenotipos clínicos y genotipos en cada subtipo de MPSIII.

Conclusiones
MPS IIIA es el subtipo más frecuente en los pacientes españoles Sanfilippo.

Apoyamos la idea de que los niños con retraso inespecífico del desarrollo, y en especial el retraso del habla, alteraciones de comportamiento y / o rasgos faciales toscos leves, deben ser probados para MPS III, así como los pacientes sin rasgos toscos que se pueden desarrollar fenotipos atenuados.

Hacemos hincapié en la importancia de aprender sobre la historia natural de la enfermedad de Sanfilippo para determinar no sólo la prevalencia y / o incidencia de la enfermedad en cada país, sino también para aprender el mejor momento para establecer el tratamiento a corto plazo con la terapia génica, que puede cambiar el pronóstico de esta enfermedad.

Conflicto de intereses
Tenemos intereses en competencia para declarar. Este estudio fue apoyado por una beca de VD de la Sociedad Española de Enfermedades Mucopolisacaridosis y Síndromes Relacionados (MPS España).

Agradecimientos
Los autores agradecen a todos los pacientes y las familias que participaron en este estudio y para Mercè López y Jordi Cruz de MPS España por su ayuda incondicional. Damos las gracias a los médicos de varios hospitales españoles para llenar los cuestionarios. Daniel Pareja de IDIBELL (Institut de Investigació Biomedica de Bellvitge) nos ayudó en el procesamiento de la base de datos.

imagenota de mps papas:

este post es una traduccion y no esta todo completo (HE OMITIDO ALGUNAS DE LAS PARTES MAS TECNICAS)

el articulo original completo , con el fondo documental y bibliografia consultada en este  enlace. 

http://www.ojrd.com/content/8/1/189

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El síndrome de Sanfilippo, entre el drama y la esperanza

A pesar de su rareza y terrible impacto en la vida del paciente y su familia, los esfuerzos de la asociación MPS España están dando sus frutos

• La terapia génica se vislumbra como una alternativa eficaz y real en el tratamiento de esta forma de mucopolisacaridosis

• A las células de los pacientes les falta un enzima, lo que impide la degradación y eliminación de glucosaminoglicanos, que terminan por copar las células, induciendo su muerte

• MPS España es una asociación sin ánimo de lucro, con más de 900 socios y colaboradores, que lleva más de una década impulsando la investigación y el tratamiento de las mucopolisacaridosis, así como asesorando y apoyando a pacientes y familiares

NOTA DE PRENSA 10 AÑOS MPS ESPAÑA

Barcelona, febrero 2014 .- En menos de una década, y gracias al esfuerzo investigador, el apoyo institucional y el impulso de los pacientes a través de la Asociación española de la Mucopolisacaridosis y síndromes relacionados (MPS España), el denominado síndrome de Sanfilippo ha pasado de ser una enfermedad rara, desconocida e incurable, a convertirse en protagonista de nuevas y esperanzadoras investigaciones con terapia génica.
Para el presidente de MPS España, Jordi Cruz Villalba, los avances y promesas que existen actualmente en relación con el síndrome de Sanfilippo son el paradigma de lo que está sucediendo, en general, con todas las mucopolisacaridosis, desórdenes lisosomales del almacenaje causado por una deficiencia enzimática. “Hace 10 años no había conocimientos sobre qué eran estas enfermedades ni, por supuesto, opciones terapéuticas”, afirma Jordi Cruz, quien reconoce que “actualmente estamos recogiendo los frutos del esfuerzo realizado por todos”.
Hay descritos distintos tipos de MPS (I, II, III, IV, VI y VII), y ya para algunos de ellos se dispone de un tratamiento útil. “Esto no es fruto de la casualidad”, señala el presidente de MPS España, sobre todo si se tiene en cuenta que las MPS forman parte de las más de 7.000 enfermedades raras que existen descritas, muy pocas de las cuales aún no disponen de terapias apropiadas.

Un drama en tres fases
El síndrome de Sanfilippo, como describe la Dra. Mercé Pineda, de la Clínica Teknon y de la Fundació i Centre Mèdic Hospital Sant Joan de Deu (Barcelona), “se incluye dentro de las MPS tipo III: es una enfermedad rara lisosomal, en la que todas las células del cuerpo presentan déficit de una enzima, lo que impide degradar y eliminar los glucosaminoglicanos; así, estos van llenando las células hasta que éstas dejan de funcionar y mueren”. El cerebro es el principal órgano afectado en estos casos, aunque los daños también se extienden por hígado, huesos, corazón,…

Se han descrito 4 tipos de síndrome de Sanfillipo (A,B,C,D), según la enzima que falte, aunque la evolución es similar en todos los casos (con una progresión más lenta en los tipos C y D).

La MPS España ha financiado un estudio sobre la historia natural del síndrome de Sanfilippo, registrando en dicho estudio 55 casos de las variantes A, B y C (no contabilizándose en ese momento ningún caso del tipo D).

La más frecuente en España es la del tipo A y, por lo general, suele ser la forma más grave.
Se diferencian tres etapas básicas en el proceso de desarrollo de la enfermedad.

La primera comienza con la aparición de trastornos en el habla, desórdenes de conducta, hiperactividad y agitación; la segunda etapa se caracteriza por una pérdida total del habla, la necesidad de acompañamiento al caminar, la imposibilidad de comer sin ayuda (normalmente con alimentos triturados para mejorar su deglución); finalmente, el paciente es incapaz de caminar, requiere atención las 24 horas del día y precisa ayudas respiratorias, medicación crónica para las crisis epilépticas, vigilancia nocturna (apneas) y la alimentación se debe realizar por medio de sondas o botón gástrico, hasta la pérdida total de sus facultades respiratorias.
El síndrome de Sanfilippo, como reconoce el presidente de MPS España y padre de una niña con esta enfermedad, “es una enfermedad muy dura para el paciente y para sus familias, ya que el enfermo va pasando por diferentes procesos debilitantes, todos ellos con una neurodegeneración bastante irregular y severa”.
Optimismo en cuanto a nuevas terapias
Son, además, muchas las limitaciones que subsisten en el tratamiento médico de esta enfermedad. Tal y como enumera la Dra. Pineda, “no tenemos aún un tratamiento curativo, la respuesta a los fármacos de elección es parcial, resulta especialmente difícil controlar los trastornos de conducta en estos pacientes y no disponemos aún de ningún recurso para evitar la regresión que se produce a nivel cognitivo, motor y del lenguaje ni motora”; según esta experta, “los pacientes se deterioran delante nuestro sin ninguna terapia curativa que poder administrarles”.

Ante esta nefasta evolución, la investigación ha ido logrando en los últimos años importantes aunque lentos progresos. El reemplazo enzimático se pondrá en breve en marcha, tanto tipo A como en el B y probablemente haya más adelante opciones como las chaperonas. En estos momentos, la mayor esperanza para los pacientes radica en el tratamiento génico, ya que los recursos farmacológicos actuales ofrecen resultados discretos. De la misma manera, recalca la experta, “la terapia génica confiamos en que podrá ser un tratamiento curativo para los pacientes con síndrome de Sanfilippo y para otras muchas mucopolisacaridosis”.

Acerca de las MPS

Las mucopolisacaridosis (MPS) son enfermedades hereditarias transmitidas a los hijos por padres portadores del mismo gen afecto (a excepción de MPS II o enfermedad de Hunter en que la madre es únicamente la portadora). Son desórdenes lisosomales del almacenaje causado por una deficiencia enzimática muy poco frecuente. Estos pacientes carecen de la capacidad de producir una enzima que degrada los llamados mucopolisacáridos (carbohidratos complejos) a moléculas más simples. La falta de esta enzima provoca que los mucopolisacaridos se acumulen en las células de todos los órganos, especialmente en el cerebro, originando multitud de anomalías físicas. Los síntomas característicos son la hiperactividad, los desórdenes del sueño, la pérdida del habla en algunos casos, deformaciones físicas y en algunos casos, el retraso mental y la demencia. La esperanza de vida de los niños con estos síndromes no suele llegar a la pubertad.

Sobre MPS España

asociacion MPS EspañaLa Asociación española de la Mucopolisacaridosis y síndromes relacionados (MPS España) es una organización sin ánimo de lucro que nace como tal en el año 2005, fruto de la Asociación Sanfilippo España (2003). Pertenecen a ella más de 900 socios y cuenta con miles de colaboradores, contribuyendo significativamente “al conocimiento, estudio y avance en todas las vías de tratamiento en las mucopolisacaridosis, estando presente en todas reuniones internacionales que abordan estas enfermedades”, destaca el presidente de MPS. Con todo, Jordi Cruz señala que “la crisis económica está limitando el avance en la investigación de estas enfermedades” e, incluso, asume que “dependiendo en donde residas corres una suerte u otra en cuanto a recibir toda la atención necesaria con este tipo de enfermedades”. Por ello, sentencia que “en sanidad e investigación no se debería recortar nunca”.
Como principales objetivos, MPS España pretende: fomentar el conocimiento social y la investigación científica sobre las causas, desarrollo y terapia para las mucopolisacaridosis y síndromes relacionados;
 facilitar asesoramiento, apoyo e información a las familias afectadas;
 promocionar seminarios, conferencias y actos públicos para favorecer el intercambio de conocimiento y su divulgación entre el personal médico, científico y los pacientes;
 divulgar actuaciones de carácter preventivo, y, concretamente, aquellas que eviten la transmisión genética;…Además, esta asociación se ha erigido en un promotor de premios y becas.